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华东理工大学刘培念教授课题组Org. Lett. 同碳上的氰基三氟甲基化反应:步骤经济性合成三氟甲基取代的腈、胺、亚胺

来源(澳门皇冠赌场网站加)   2018-09-10
导读:近日,华东理工大学刘培念教授课题组报道了一个多组分的异氰类化合物的氰基三氟甲基化反应;该反应能通过一锅法将CN和CF3两种官能团同时连接到同一个碳上,得到三氟甲基取代的腈类化合物。相关论文发表在Org. Lett. 2018, 20, 5418;https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b02328。

不饱和键的双官能团化是一种能够通过一步反应将两种不同官能团引入到同一前体的合成策略,具有步骤经济性的特点,在有机合成领域中扮演着举足轻重的角色。三氟甲基具有高稳定性、强电负性和良好的脂溶性,三氟甲基的引入往往使化合物的生物活性发生显著改变,因此在药物和农药的开发中,涉及三氟甲基化的反应具有很高的研究价值。其中,氰基三氟甲基化反应能够将两种有价值的官能团(CNCF3)同时合并到一个化合物中。目前该反应主要集中在不饱和C=CC≡C键的双官能团化上,得到将CNCF3分别连接在相邻的两个碳上的产物。然而,对于在同一个碳上同时引入CNCF3两种官能团的反应尚未报道。

近日,华东理工大学刘培念教授课题组报道了一个多组分的异氰类化合物的氰基三氟甲基化反应;该反应能通过一锅法将CNCF3两种官能团同时连接到同一个碳上,得到三氟甲基取代的腈类化合物。另外,对产物进一步转化,可以步骤经济性地合成得到三氟甲基取代的胺及亚胺类化合物(图1)。

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图1. 异氰的氰基三氟甲基化反应及衍生

(来源:Org. Lett. 2018, 20, 5418)

异氰类化合物是现代有机合成中一类重要的C1合成子,其独特的电子特性使得它们不仅可以与亲电试剂、亲核试剂以及自由基反应,而且可以在过渡金属催化的反应中插入金属-碳键和金属-杂原子键中。近年来,异氰类化物与氟试剂的反应虽然报道了很多,但是这些反应的反应模式大同小异:均是经过原位生成的氟自由基与异氰基碳加成,然后进行分子内环化。刘培念课题组由联苯基异氰出发,利用Togni’s试剂作为三氟甲基化试剂,TMS-CN作为氰基化试剂,在铜催化下实现了异氰类化合物的氰基三氟甲基化反应。该项成果通过多组分的合并策略实现了异氰类化合物的同一个碳上的氰基三氟甲基化反应,首次实现了同一个碳上的双官能化反应,具有重要的理论和应用价值。

作者以联苯-4-异氰为模板反应底物进行反应条件的筛选。在铜催化下,Togni’s试剂释放三氟甲基自由基与联苯-4-异氰发生加成反应,然后与TMS-CN反应,一锅实现了异氰类化合物的氰基三氟甲基化。接着,作者在筛选所得最优条件下进行异氰底物拓展,结果显示:苯环上的取代基,包括给电子及吸电子基团、单取代及多取代的基团均可以较好的收率获得目标产物。同时该反应也适用于萘基异氰及杂环类异氰,包括二苯并呋喃、咔唑和吲哚等(图2)。


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图2. 底物普适性研究

(来源:Org. Lett. 201820, 5418

为了更深入地研究反应的合成应用价值,作者对产物进行了各种转化。作者巧妙地用BH3为还原剂,实现了三氟甲基取代的1,2-乙二胺类化合物(4)高效合成。利用氰基作为离去基团,通过控制加入锂试剂的量,实现了催化产物向各种取代的胺(56)和亚胺(7-10)的可控转化。另外,利用氰基作为离去基团的策略也能将产物转化为亚胺醚(11)和苯甲脒(12)。除此之外,作者对抗抑郁药阿莫沙平和非镇静抗组胺药地氯雷他定进行修饰,成功将CF3引入到相应药物中(1314)。

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图3. 催化产物的转化

(来源:Org. Lett. 2018, 20, 5418)

为了深入了解氰基三氟甲基化反应的机理,作者使用澳门皇冠赌场网站计量的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)作为自由基捕获剂,结果表明氰基三氟甲基化反应被完全抑制,并且获得了TEMPO-CF3加合物,表明氰基三氟甲基化反应可能涉及自由基过程。此外,电子顺磁共振(EPR)谱的研究表明在氰基三氟甲基化过程中有 [CuII中间体产生。综上,作者提出该反应的可能机理:首先,三氟甲基试剂2aTMS-CN [CuI活化产生三氟甲基自由基、氰基负离子、二价铜络合物以及三甲基甲硅烷基2-碘苯甲酸酯(通过GC-MS检测到),然后三氟甲基自由基与异氰的N=C:键加成得到亚胺自由基中间体A;中间体A被与[CuII和氰基负离子捕获形成中间体B,最后中间体B发生还原消除反应生成最终产物3,并实现了催化量的一价铜络合物的循环(图4)。

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图4. EPR实验和可能的反应机理

(来源:Org. Lett. 2018, 20, 5418)

该发现首次实现了同一个碳上的双官能化反应,可以进行多种重要的化合物的高效合成,并且实现了抗抑郁药阿莫沙平和非镇静抗组胺药地氯雷他定的CF3官能化,具有重要的理论和应用价值。

刘培念课题组简介:

刘培念,博士,教授,博士生导师,上海市东方学者特聘教授。研究工作围绕功能有机分子的反应与性质,以超高真空扫描隧道显微镜为手段在单分子水平对功能有机分子的表面合成反应和新型低维纳米材料构建进行了一系列具有原创性的研究。另外,通过过渡金属催化,创新性地发展出一系列在溶液中进行的新型有机合成反应,构建了各种具有复杂结构的功能有机化合物。已经以通讯作者或第一作者发表SCI论文75篇,其中近5年以通讯作者在Acc. Chem. Res.Nat. Commun.J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.ACS Nano.ACS Catal.等期刊发表SCI 论文52 篇(IF>4: 44IF>10: 9篇)。所发表论文共计SCI他引1400余次,单篇SCI 他引最高为150余次。入选了国家基金委界面光电分析澳门皇冠赌场网站基础研究创新研究群体(2015年),教育部新世纪优秀人才支持计划(2013年)和上海市浦江人才计划(2009年)。近年来主持了国家自然科学基金项目5项和省部级项目9项,参与国家自然科学基金重大项目1项和创新研究群体项目1项。

课题组链接:http://pnliu.ecust.edu.cn/main.htm    


投稿合作邮箱:cs@huaxuejia.cn