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南开大学汤平平组Angew:银促进的苄位C-H氧化三氟甲氧基化

来源(澳门皇冠赌场网站加)   2018-09-18
导读:含氟分子在药物、农业澳门皇冠赌场网站品和材料科学等领域备受关注。尤其是三氟甲氧基,因其具有强吸电子作用及高亲脂性等特点而备受青睐。但由于三氟甲氧基负离子的逆分解作用及三氟甲氧基化试剂的缺乏,目前三氟甲基醚的合成方法非常有限。汤平平课题组曾报道了三氟甲基芳基磺酸酯(TFMS)作为三氟甲氧基化试剂来合成三氟甲基醚。最近,汤平平课题组又基于该新型三氟甲氧基化试剂开发了一种银促进的苄位C-H氧化三氟甲氧基化反应。

汤平平课题组曾用银催化实现了苄位C-H活化合成芳烃的二氟甲基化,该反应被证明经过了苄基自由基中间体过程。受这一结果启发,本文作者试图尝试使用新型三氟甲氧基化试剂(TFMS)来实现苄位C-H键的直接三氟甲氧基化。如Table1所示,本文作者首先使用4-甲基-1,1’-二苯(1a)与TFMS2)为模型底物来优化反应条件。通过催化剂筛选发现AgOTf是最好的催化剂,使用该催化剂可以以67%的产率得到目标产物3a,而不加银盐则无目标产物生成(entries 1 to 6)。

此外,配体对该反应的进行也非常关键,1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮做配体的产率最高,而不加配体的条件下产率仅有12%entries7 to 9)。同时,本文作者还筛选了不同的氧化剂,发现最佳氧化剂为K2S2O8。使用Na2S2O8、选择性F试剂、PhI(OAc)2替代K2S2O8会使产率降低(entries10 to 12),不加氧化剂则没有产物生成(entry 13)。随后,本文作者还对AgOTf的使用量进行了筛选。将AgOTf提升至0.5当量,产率可达76%,澳门皇冠赌场网站计量的AgOTf可以让产率达到80%entry 14, 15)。但是,因为该反应对底物的电子性质非常敏感,在1个当量的AgOTf条件下产率并不总是高于0.3当量AgOTf条件的产率,因此,本文作者使用了0.3当量的AgOTf进行后续研究。

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接下来,本文作者进行了Scheme 1所示的底物扩充。不同甲基取代的芳烃(包括具有吸电子、给电子取代的芳烃)均适用于该反应,可以以28%-81%的产率得到相应的三氟甲氧基化产物。但随芳烃上取代基的电负性不同,反应条件要随之调整。例如,具有吸电子取代的底物(1i to 1n),澳门皇冠赌场网站计量的AgF2做银盐最佳。FClBr、醚、酯、酮、氰基以及磺酰胺基在该条件下均耐受。但羟基、氨基和羧基等具有自由氢的底物不耐受,得不到目标产物。当使用甲苯作为底物,产率仅有28%2g)。杂环底物(1s1t)同样可以反应。

除了甲基,本文作者发现亚甲基(1dd to 1ff)在该条件下同样可以进行三氟甲氧基化(3ddto 3ff,产率分别是45%58%)。随后,本文作者使用1o1p作为原料来探索此三氟甲氧基化反应的选择性。对于底物1o,三氟甲基化主要发生在一级苄位(而非三级苄位)。而使用1p作为底物,一级苄位及二级苄位均会发生三氟甲氧基化,比例为4:5。这一结果证明此三氟甲基化反应活性二级苄位C-H>一级苄位C-H>三级苄位C-H。值得一提的是,更为复杂的底物在此条件下也可成功实现三氟甲氧基化(3gg3hh),并且,使用该条件可以在产率基本保持的情况下实现克级规模合成。例如,产物3e就可以以70%的分离产率克级制备,这充分显示了该方法的可扩展性。

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受以上结果激励,本文作者继而关注苄位C-H的双三氟甲氧基化。意外的,当使用F-TEDA-OTf作为氧化剂,得到的主产物是α-氟代苯三氟甲基醚4,而未生成双三氟甲氧基化产物。这种同时在一个位置上引入氟原子和三氟甲氧基的方法鲜有报道。目前为止,未有通过C-H活化活化来实现这类转化的相关报道,因此,本文作者进而对该反应做了进一步探索。

使用优化后的反应条件(40 mol%AgOTf, 10 mol%配体,4当量的TFMS3当量的F-TEDA-OTf4当量的CsFDCM40 ℃,15 h),产物4b的产率可以达到68%。其他供电子取代的甲苯在此条件下也可以得到相应的F、三氟甲氧基同时取代的产物(Scheme2)。但具有吸电子和电中性的取代基的甲苯作为原料不能发生该类反应,可回收到80%以上的原料。值得指出的是,该反应所得到的产物4很容易在硅胶柱或者氧化铝柱纯化的时候分解产生相应的醛。

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接着,作者进行了机理研究。首先,使用化合物1a及其氘代类似物1a’在标准条件下进行动力学同位素效应(KIE)试验。通过19F NMR分析发现,平行试验的kH/kD值为1.4,这说明C-H键的断裂在该反应中并不是决速步。其次,当该反应加入1当量的自由基抑制剂——二丁基羟基甲苯(BHT)或1,1-二苯乙烯,则三氟甲氧基化反应不能进行。而且,当使用底物5作为自由基探针,会得到开环产物6scheme 3a)。这说明该反应体系存在游离自由基。最后,通过Scheme 3b反应证明该反应是通过先先三氟甲氧基化然后进行F代反应。此外,通过19F核磁谱也观察到了该反应会生成二三氟甲基化中间体,但该类化合物在此反应条件下不稳定,会分解生成相应的醛。

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通过机理证明及DFT计算,本文作者提出了scheme 3c所示反应机理。首先,AgOTf在原位经F离子交换得到AgIF,随后在氧化剂作用下氧化生成AgIIF2。然后,AgIIF2TFMS作用生成FAgIIOCF3,该化合物可氧化苄位C-H键产生苄基自由基II。最后,苄基自由基IIFAgIIOCF3反应生成目标产物(path B)。此外,DFT计算还发现苄基自由基II可以被FAgIIOCF3氧化产生苄基碳正离子IIIpath A),该碳正离子也可被OCF3离子捕获得到目标产物。

总结:汤平平教授课题组首次报道了一种银催化的苄位C-H三氟甲氧基化反应。该反应使用TFMS作为三氟甲氧基化试剂,官能团的耐受性广且适合克级规模合成。并且,本文还首次报道了苄位的同时三氟甲基化和F代反应,具有较高的创新性。

原文链接:https://doi.org/10.1002/anie.201807144


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