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周其林院士开讲手性分子合成 | 开创周氏催化剂,一人一生做一个结构做到极致

来源(澳门皇冠赌场网站加)   2018-10-24
导读:什么是手性分子?如何合成手性分子?10月14日,在未来青年论坛上,中国科学院院士、2018年未来科学大奖物质科学奖得主周其林就“手性分子合成”发表主旨演讲。

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周其林教授做主旨演讲

揽镜自照,镜中人跟随我们的一颦一笑;双手相合,左右手彼此互为镜像。但看似相同的两个事物,却无论如何旋转都不会重叠。手性现象在自然界广泛存在,大到宇宙星云,小到日常的螺壳。在微观世界里,有一大类分子存在手性异构体,它们互为映像,但不能重叠,这类分子被称为手性分子。

大多数药物的活性成分是手性分子,手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性,对人体的作用也截然不同。如何实现对手性分子的控制合成,成为摆在科学家面前的一道难题。

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手性分子

10月14日,在未来青年论坛上,中国科学院院士、2018年未来科学大奖物质科学奖得主周其林就“手性分子合成”发表主旨演讲,解释了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反应停的悲剧

人类对手性分子最深刻而惨痛的认知,来自于上世纪50年代的“反应停事件”。

1953年,瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时,合成了沙利度胺。令人失望的是,沙利度胺并没有表现出研发人员期待的抗生素活性,CIBA也放弃了继续研发。

但另外一家药厂德国格兰泰药厂却并不这么认为,他们买下专利,投入大量人力物力,研究沙利度胺对中枢神经系统的作用。结果发现该药物不仅具有催眠镇静功效,还能抑制孕妇包括晨吐、恶心等妊娠反应。

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沙利度胺的两种手性异构体

于是在1957年10月1日,沙利度胺以“反应停”的名字正式投放欧洲市场,在宣传中被形容为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,乃至“孕妇的理想选择”。在宣传战的攻势下,反应停很快风靡欧洲,在日本、大洋洲等地也极为畅销。

美国市场对反应停也充满期待。不仅是代理商,还有很多经历严重孕吐反应的妇女。然而美国食品药品监督管理局(FDA)的弗朗西斯·凯尔西却坚定地驳回了这份申请,她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据并不可靠,坚持要求制药公司必须提供更多实验报告,特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

面对大名鼎鼎的格兰泰药厂,面对20多个国家的大量好评,面对代理商施压,甚至面对妇女界的压力,凯尔西都不为所动。双方一直僵持到1961年、反应停上市4年之后,澳大利亚的麦克布里德医生发现自己经手的3名海豹肢畸形儿病因都与母亲怀孕期间服用反应停有关,他将这个观点发表在《柳叶刀》杂志。消息一出,世界哗然,各国开始强制下架反应停。但不幸的是,已经有将近2万名海豹肢患儿出生了,其中有4000名婴儿不到一岁就夭折了。

当时全世界仅有中国与美国幸免于难。麦克布里德是世界的英雄,弗朗西斯·凯尔西则成为美国的英雄。

手性分子合成

导致反应停悲剧的原因正是对手性分子缺少认识。2010年3月,东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺(反应停)的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》上,指出了沙利度胺的致畸机制。(DOI: 10.1126/science.1177319)

论文指出,人体存在CRBN和DDB1两种多肽,能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合,该蛋白因此失去了作用,导致四肢发育畸形。研究人员还以鸡和斑马鱼为模型,进行体内实验。结果显示,斑马鱼胸鳍和听囊发育异常,同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

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雏鸡肢体畸形

沙利度胺是典型的手性药物,其右旋异构体具有镇静作用,而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说,药物中有大约50%是“杂质”,就是这些杂质最终酿成了世界性的悲剧。

周其林指出,现在全世界都对手性药非常重视,在“反应停事件”之后的手性药物分子,必须进行严格的分离。“左旋异构体有药效就做左旋异构体,右旋异构体有效就做右旋异构体。”“手性药物近年来维持着高速增长。”周其林介绍说,“2015年是4000亿美元的市场,现在每年都有10%左右的增长,包括很多人吃的降血脂药立普妥,以及抗癌药紫杉醇。”

为了得到具有特定手性的分子,在药物的生产过程中,可以先通过普通方法合成左右手性混合的初级澳门皇冠赌场网址,然后进行手性拆分。但这种方法浪费严重,直接通过不对称催化获得特定手性的分子的方法更加可行。

要进一步提高手性分子合成的效率,就要找到更加高效的手性催化剂,这正是周其林团队从事的研究方向之一。他们发现了一类全新的手性螺环催化剂,对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性,提高了合成分子的效率。

周氏催化剂

作为不对称催化的关键,手性催化剂决定了反应的效率和选择性。虽然已出现了许多手性催化剂,但真正对多种反应都有效、能够称得上“优势手性催化剂”的仍然是凤毛麟角。

经过十余年的潜心研究,他带领团队设计发展了一类全新的手性螺环配体骨架结构,从这类骨架结构出发,合成了系列手性螺环配体和催化剂,共计数百个。手性螺环催化剂对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性,成为名副其实的“优势手性催化剂”。

在酮化合物的不对称氢化中,手性螺环铱催化剂给出了高达450万的转化数,是目前“最高效的分子催化剂”;在杂原子—氢键插入反应中,手性螺环铜和铁催化剂“打破半个多世纪的沉寂”,实现了这类重要反应的高对映选择性转化。

这些催化剂被国内外同行称为“周氏催化剂”,成为合成澳门皇冠赌场网站中一个不可或缺的工具,被全球许多研究组借鉴使用,还被多家制药公司用于手性药物的生产。

谈及能够取得如此成绩的秘诀,周其林表示唯有“坚持”二字,“有些人没有能够坚持,中途放弃或者换了一个研究方向,但我们坚持了下来,直到最后合成出非常高效的催化剂”。此外,还要享受创造的过程,而不是仅仅盯着结果,“在受好奇心驱使的探索未知的过程中,其乐无穷,所以要学会享受它,这是我这么多年来最大的感受”。(《中国科学报》  记者 张晶晶  原题:周其林院士就“手性分子合成”发表主旨演讲

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周其林团队在2011年合成的新型手性螺环铱催化剂保持世界纪录。周其林将长城选为了当期《德国应用澳门皇冠赌场网站》的封面图片。https://doi.org/10.1002/anie.201102710

为什么选螺环结构?“我看它好看”

“周氏催化剂”最基础的螺环结构,早在1999年就被选定。近20年间,螺环结构在周其林的手中不断修饰改进,宛如一只奇妙变幻的万花筒。

“你想要把一件事情真正做好,可不是短时间的。有的人一辈子其实就做一件事,一辈子可能就做一个分子,把它做到极致。”周其林在演讲后接受澎湃新闻等媒体采访时说道,语速缓慢而坚定。

刚过耳顺之年的周其林祖籍安徽无为,1957年出生于江苏南京。1974年,中学毕业的周其林回乡务农,终日与农田、耕牛为伴。

1977年,重新开启的高考制度给周其林的人生带来了重要转机:第一年,在毫无准备的情况下考试落榜;第二年,他被兰州大学澳门皇冠赌场网站系录取。

“如果没有高考,那肯定没有今天,中国只会多一个农民。”时隔40年,他回忆往事时显得淡然。所谓格物致知,神奇的手性澳门皇冠赌场网站本身就隐隐若合哲理。

“我选择澳门皇冠赌场网站也是偶然。当时物理澳门皇冠赌场网站都考得不错,第一志愿物理系没有录取,被调剂到了澳门皇冠赌场网站。”但周其林现在想来,或许自己本就更适合澳门皇冠赌场网站。这是因为,“澳门皇冠赌场网站要求的人不仅要有脑,还要有勤快的巧手。现在我发现我做实验,勤快和手巧都还是有的。”

命运的转折点就如手性分子一般精妙,差之毫厘,谬以千里。周其林谦虚地用“偶然”来概括他的际遇,但或许,勤劳和智慧早已为成就奠定了骨架。

1987年,从中科院上海有机澳门皇冠赌场网站研究所获得博士学位后,周其林先后在华东理工大学、以及德国、瑞士和美国从事博士后研究,最终在1996年回到华东理工大学任教。

还在华东理工大学做博士后时,中国将加入世界贸易组织,上海外文书店甩卖积压的外文书籍影印本。周其林“用很少的钱背回了很多外文书籍,其中包括有机化合物字典”。回国以后,他开始在这浩如烟海的化合物字典中寻找未来的“周氏配体”。“我们做催化剂的,做梦都想发现一个全新的骨架结构,适用于很多反应;而不是简简单单的一个催化剂,只用于一个反应。”

在成千上万的结构中选定一个骨架,很难完全由理性逻辑支配,有时候甚至接近一门艺术。周其林挑选“看着顺眼”的查文献、做尝试,经历了无数次失败,终于在1999年开始做一类螺环结构。

“一开始做这个螺环的时候,为什么选择它而没选择别的?我看它好看!它有C2对称性,有对称美。”周其林笑着说道。

同样是在1999年,周其林被教育部聘为第一批“长江学者”特聘教授,并转入南开大学工作。

在随后的近20年间,螺环骨架结构成为了他工作的核心,不断改进合成新的配体和催化剂,一生二,二生三,三生万物。

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2011年,周其林团队设计合成了一种新型的手性螺环铱催化剂,在酮的不对称催化氢化反应中表现出超高活性,催化剂的转化数达到4550000。而在此之前,文献报道的最高活性手性催化剂的转化数为2400000。

“当时杂志让我做一个封面,我就做了一个长城。中国人说不到长城非好汉,我们终于爬到了长城顶上。”

周其林称他选择研究手性纯粹是出于好奇。“对我而言手性有很多神奇的地方,它是合成澳门皇冠赌场网站选择性里最难的一种,因为看上去左手分子和右手分子一模一样,怎么就能区别出来呢?”这种持续的好奇心始终伴随着周其林的科研生涯,至今未灭。

如果要发大财,不能做这么高效的催化剂

你的研究能解决什么问题?这是周其林心目中最好的科研评价标准。“人家已经用别的催化剂解决了,你再去做一个催化剂说我的也可以,甚至好一点,那都没有多少意义。做应用的人可以这么干,做基础研究的不能干这事。”

当然,重要的基础研究成果有时也有巨大的应用价值。中国目前的药物产业中,手性药物占40%以上,按传统工艺每生产一吨药物至少产生100吨废物计算,每年共产生12000万吨废物。如果采用手性合成新工艺,不但能够节约资源,也保护了环境。

此外,全球商品化农药中手性农药占25%,如果全部采用单一异构体,每年将减少数十万吨无效异构体的生产,环境效应十分可观。

“周氏催化剂”已经被广泛用于手性药物生产,“有人说催化剂这么好,可能发大财了吧。”周其林说道。“如果发大财不能做这么高效的催化剂。生产一吨药品买我们一克催化剂就够了,这不赚钱的,这是追求科学目标。”

他希望,青年科研工作者也能以“解决什么问题”作为第一目标,千万不能选择好发论文的方向。

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周其林指导学生做实验

大到国家层面上,对待科学研究不能急功近利。“要给科学家一点时间,持续地支持基础研究,我相信拿诺贝尔奖是迟早的事。而且我们也不能总盯着诺贝尔奖,我们做研究是冲着科学、冲着国家和社会需求,对不对?(诺奖)那个东西是锦上添花,做好了自然会有,对不对?你冲着奖去,结果拿不到奖,是因为你既没解决科学的问题,也没解决国家的问题。”

研究螺环结构研究了20年的周其林,深知板凳需坐十年冷的道理。“不要着急,越着急越糟糕,越着急压力越大,也就越不敢做一些原创性、周期长的东西。”

也正因如此,周其林呼吁应淡澳门皇冠赌场网站术界“三六九等”的区别,精心培养学术土壤。作为第一批“长江学者”,周其林看到“长江学者”之类的帽子曾在经济发展的特殊阶段带动了科研人员的待遇提高,改变了“造原子弹不如卖茶叶蛋”的现象。但近年来,它们越来越成为固化待遇差异、影响青年科学家发展的障碍。 

“做基础研究的人,是兴趣使然,不求富贵。他们能有一个体面的生活就够了,差别不要太大。”他说道。

中国科技最大的问题是全民科学素质太低

除了澳门皇冠赌场网站家的身份,周其林最享受的角色是一名教师。在今年南开大学的本科生开学典礼上,他作为教师代表寄语新生:“在大学,同学们要培养独立精神和科学精神。要学会独立思考,凡事有自己的见解,不盲从盲信,不人云亦云。”

经历过上山下乡的周其林,深感他们那一代人接受的中小学教育基础薄弱,希望担负起育人的责任,使中国下一代的科研起点能够更高。

“我发现中国科技整体最大的问题,还不是水平比某些发达国家落后,而是全民族的科学素质太低,太太低,还不是一点点的低。”他连用三个“低”字,仿佛一串叹息。

周其林指出,尽管现在大街上满是大学生,但很多人连中学时的基本科学思维方法都忘记了,遇到问题不去问为什么,而是盲目地相信,导致骗子容易得逞。

“全民族的科学素质如果不提高,科学技术就变成少数人的事,这就麻烦了。”

看得更长远,提前做准备,这是周其林作为科学家的自觉。不久前,他开始关注下一代的资源问题。

化石资源终将耗竭,周其林认为,这在能源上还不是大问题,毕竟有太阳能等清洁能源,配合新型的储能技术可以解决。然而,从石油裂解等反应中提炼的澳门皇冠赌场网站品,构成了人类文明的物质基础。

“我是做有机合成的,合成原料没有了,怎么办?”周其林把目光转向了二氧化碳,希冀再次找到神奇高效的“周氏催化剂”,帮助合成替代澳门皇冠赌场网站品。

“化石资源什么时候用完?乐观估计几百年,悲观的也要好几十年。但科学研究一定要超前,你不知道哪年要用到,对吧?”(澎湃新闻记者 虞涵棋 原题:保持世界纪录的“周氏催化剂”:一人一生做一个结构做到极致)


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