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工业4.0时代的绿色硫澳门皇冠赌场网站梦想——专访华东师大澳门皇冠赌场网站学院姜雪峰教授

来源(学术经纬(ID:Global_Academia))   2018-11-05
导读:硫元素与硫化物质对于生命演化有哪些重要意义?什么是硫澳门皇冠赌场网站?研究和发展绿色硫澳门皇冠赌场网站的挑战与机遇有哪些?绿色澳门皇冠赌场网站的发展面临哪些挑战?今天我们来看一篇药明康德对华东师大澳门皇冠赌场网站学院姜雪峰教授的专访,听姜雪峰教授如何解答这些问题。

古往今来,人类都相信地球万物生长的能量来自太阳。朴素的信念从近代以后找到了科学证据:直至上世纪70年代末,人们一直坚信光合作用是所有地球生态圈的基石。但一次太平洋东岸Galápagos Rift的深海科考,却向世人呈现了生命的另一种可能:在漆黑无光的海底热泉,在几乎与世隔绝的冰水熔岩生态圈,如外星生物般的庞贝蠕虫、管状水母、铠甲虾等物种,在散发着硫化氢异味的地裂深渊处,千奇百怪却欣欣向荣地野蛮生长


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▲喷射含多种硫化物热液的海底热泉(左图来源:蒙特利海湾研究所;多数热泉生态圈标志物——红白相间的长管,为庞贝蠕虫分泌物堆积形成(右图来源:美国科学基金会)


自此后,千姿百态的海底热泉(hydrothermal vent)在全球各地被发现。各种板块边界、大洋中脊的火山口,难以想象的极端环境中,许多神奇的微生物从不依赖恒星的光芒,却只对热泉喷射的硫化物和重金属化合物情有独钟。利用澳门皇冠赌场网站能量自给的硫化细菌与古细菌成就了热泉食物链的底端,为更加复杂高级的生命演化铺就了另类的舞台


硫化物蕴藏着怎样的能量,可以为生命本源的探索提供不一样的剧本?硫澳门皇冠赌场网站的探索本身,对于生命之谜的阐释和生命科学的进步,又会绽放出怎样绮丽的华彩?让我们跟随硫澳门皇冠赌场网站专家——华东师大姜雪峰教授一同走进奥妙的硫澳门皇冠赌场网站世界。

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“硫”砂坠简,书写生命元素传奇

 


药明康德:硫元素与硫化物质对于生命演化有哪些重要意义?


姜雪峰教授:硫澳门皇冠赌场网站对于生命本源的探索有非凡的意义。自然界与银河系的硫化物丰度并不算高,生命体却能将各种形态的硫富集:硫元素并不是生物大分子的主要成分,却与碳、氢、氧、氮、磷元素构成了人体中六种最为重要的常量元素。硫元素之所以成为重要的生命元素,是因为其在核酸和蛋白质分子形成、血氧传输、人体能量代谢等大量生命现象中的生化反应中充当还原剂、稳定剂。


自然界存在硝化菌、铁细菌、一氧化碳细菌等多种无光合作用的自养型生物,但它们都无法支撑独立的生态圈群落。至今,类只在海底热泉的火山口,发现完全以硫化细菌为食物链基础、与光合作用生态圈迥然相异的生命体系。很多学者形成的共识是生命的初始舞台诞生于极端的地质环境,因为一马平川的环境很难产生剧烈的物质转化与澳门皇冠赌场网站反应,只有星球撞击、板块运动、地震火山才能孕育丰富的地貌与生命的火花。而海底热泉的极端生态,很可能与地球形成的早期环境类似,无疑是我们探索生命本源的极佳样本。


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富含二硫化物、多硫化物的营养水果榴莲(图片来源:By Ismael Cacharro [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons)


硫元素对于人的饮食健康也非常重要。榴莲、洋葱、大蒜这些有着“怪怪味道”的果蔬富含硫化物,其实是大自然因地制宜赐予人类的保健品,可杀菌消炎、活血化瘀、促心肺功能、抗血管老化。比如,有两种重要的硫化物,具有强大的解毒和免疫调节作用:二甲基砜(MSM)对于镇痛消炎、疏通血管、促进胶原蛋白合成、促进糖类物质代谢具有重要作用;含有硫巯基的谷胱甘肽(GSH)则具有广谱解毒功能,也是人体细胞内最重要的抗氧化剂,可通过持续清除自由基的方式,保护众多含巯基蛋白酶的活性。

 

药明康德:请您介绍一下人类应用硫澳门皇冠赌场网站的历史和现状各有哪些亮点。


姜雪峰教授:单质硫磺作为一种重要澳门皇冠赌场网站材料,很早就被人类发现并使用,起初应用于熏香漂白、洗发去屑。中西方许多著名温泉中都富含硫磺,古代西方一些公共浴池也直接利用硫磺消毒。中国早在先秦时代就开始开发天然硫磺矿藏,用于四大发明火药的制造。


如今,人们更加认识到硫元素价态丰富,可形成结构多样的化合物。硫化物是当代许多畅销药物中不可或缺的成分:小分子药物合成中,含有硫元素的基团是抗击不少病原体的活性位点,比如青霉素、头孢、磺胺类药物具有广谱抗菌作用。同时,过硫键广泛存在于生命体中,和青蒿素中的过氧桥一样具有多种生理功能,也具备抗真菌、病毒、原虫的潜在药用价值;过硫键还是抗体偶联药物(ADC)中常用的连接子(Linker),以缀合大分子抗体与小分子细胞毒性药物,形成对肿瘤靶细胞的选择性杀伤作用。


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从无机硫向有机硫的转化可能解释相关生命起源的一些现象(图片来源:《Chemistry An Asian Journal》杂志)

  

绿色硫澳门皇冠赌场网站之路:“面具侠”妙手通关

 

 

药明康德:您认为研究和发展绿色硫澳门皇冠赌场网站的挑战与机遇有哪些?针对无机硫替代有机硫的绿色试剂,您的团队还提出了新颖的“面具策略”,请您介绍一下。


姜雪峰教授:不少硫化物(比如硫巯基化合物)散发强烈的刺鼻恶臭,虽然没有让所有澳门皇冠赌场网站家望而却步,但确实使硫澳门皇冠赌场网站的发展、应用和生产受到严重阻碍。其实,由于硫的孤对电子澳门皇冠赌场网站性质活泼、价态丰富,也导致易氧化、容易使金属催化剂失活并终止催化循环,这些都是横亘在硫澳门皇冠赌场网站研究者面前的严峻挑战。但硫元素对于生命活动、医药和澳门皇冠赌场网站研发意义重大且前景广阔,我们应有的社会担当就是要在现阶段介入相对初级的研究项目,从而开拓未来的科学新领域和产业新方向。硫澳门皇冠赌场网站研究一旦解决相关的棘手科学问题,就可以同时实现两方面的突破。


从无机硫到有机硫的转换看似简单,但要跨越较多障碍,硫醚、过硫、亚砜、砜、磺胺等化合物的合成都需要不同的价态思考。我们努力针对不同类型的重要含硫有机物,设计建立几类多功能硫试剂,并建立起试剂的多样性使用规律,系统地打造绿色硫澳门皇冠赌场网站转化体系中的所有硬件和软件。我们希望逢山开路、遇水架桥,目前已经完成了某些“路基”的铺设,希望未来这条绿色反应体系的康庄大道能被世界学界和产业所铭记。



面具策略的主旨即在硫化物反应底物上引入一个“面具”基团,恰到好处地控制该底物的多样性反应活性。可以在数量上控制“单硫”、“双硫”、“三硫”、甚至“四硫”的引入,还可以在氧化态上控制引入“硫醚”、“亚砜”、“砜”,针对多官能团药物修饰的不同需求产生“亲核硫源”、“亲电硫源”、“自由基硫源”的多样性功能,以满足不同药物的合成与修饰需求。我们继续运用“面具”理念,将作为“面具”基团的SO3分子引到裸露的巯基上:SO3分子可对硫原子上的孤对电子产生吸电作用,弱化硫对金属催化剂的毒化作用(电性要求);SO3分子的大位阻还可掩蔽硫电子轨道并避免其氧化自偶联(位阻要求);再者,SO3分子的电子共振效应可调节硫原子电子流向(共振要求)。这一概念利用无臭绿色硫化试剂,为过渡金属催化的硫澳门皇冠赌场网站带来了一系列新特性。


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面具效应(图片来源:《Organic & Biomolecular Chemistry》杂志)

 

药明康德:这么看来,单独硫原子引入的一些瓶颈问题已经有了较好突破,那么你前面提到的其他形式的硫呢?


姜雪峰教授: 举一个“过硫试剂”的例子:传统过硫键构建两个硫原子分别来自两种不同的反应对象,不仅限制反应效率和适用范围,还带来诸多硫巯基氧化不兼容、毒化金属催化的问题。我们团队至今已经设计了四代过硫化试剂,不同的“面具”让它们各自分别拥有了不同的属性。然而新的矛盾又再次出现:硫硫键键能远低于常见的其他澳门皇冠赌场网站键键能,反应活性极高,此时如何“保持弱键,断裂强键”便成了试剂成功使用的另一个挑战。运用“面具”的电子、立体以及偶极性质,依据动力学与热力学的交互调控,即可如我们所愿高兼容性引入敏感而有用的“双硫”。



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一步双硫化新试剂:弱键保持,强键重组(图片来源:《德国应用澳门皇冠赌场网站》杂志)


最近,我们又在过硫结构的外端成功的装上OMe这个新型的“面具”,从而反转了电性,获得了更为广谱的亲电过硫试剂。随后的试剂使用探索表明,该类试剂可在非常温和的条件下与各类功能分子作用,获得与碳亲核试剂、氮亲核试剂、硫亲核试剂的多样性偶联,实现了多种天然产物和药物的后期修饰,建立了丰富的多硫结构化合物库。这一过硫试剂的设计与建立,为更广阔的多硫生命现象解释和多硫药物发现开辟了一条快速通道。期待着“硫循环”藏宝图的全面展开。


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▲传统反应策略与“面具”策略的聚硫化反应比较(图片来源:《Nature Communications》杂志)


利用多种策略,我们还对许多药物进行了无官能团保护的直接后期硫化修饰,从而筛选出多发性骨髓瘤药物来那度胺的硫化衍生物,活性远高于来那度胺本身,且可以应用于对来那度胺无效的淋巴瘤细胞,目前该化合物正在做进一步生物利用度评价。

   

被梦想叫醒的清晨:相信奔跑的力量

 

 

药明康德:工作之外您还有哪些爱好?对学习科研有哪些正面的促进效果?


姜雪峰教授:我喜欢跑步,长跑会带来独特的灵感思辨和感恩顿悟,全年无休风雨无阻地奔跑,在四季变换中感受天地自然的馈赠,冥想每个课题的困惑,感恩父母师友的激励。痛苦与挫折都是生命的张力,只有酸甜苦辣掺拌才是真实丰满的人生。不论平凡的你我还是闪亮的名人,都有自己的压力和挑战,只要尽力就已足够。


在一场又一场马拉松的较量中,一时的快慢和名次并不重要,每一个驿站都是人生的积淀。所以,坚持不懈而不轻言放弃,不应冒进却要步步为营:有时候当你为某一个科学问题朝思暮想却无法突破,貌似读书百遍又回到原点,然而每一次你回到原点的高度都会有所不同,许多科学突破正是通过这种螺旋式的上升来实现。在科研攀峰的过程中,我们既需要不断制定明晰切实的小目标,也要珍视每一个灵感并在细节上保持耐心和平常心,即使小失败也可能是通往成功的道路。


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姜雪峰教授参加半程马拉松赛


药明康德:绿色澳门皇冠赌场网站的发展面临哪些挑战?您对硫澳门皇冠赌场网站的未来有哪些激情的畅想?


姜雪峰教授:澳门皇冠赌场网站工业为社会进步做出了巨大贡献,然而一些生产带来的污染和安全风险也日益受到关注。大家对澳门皇冠赌场网站产业缺陷的关注需要理性看待,对缺陷的批判正是推动社会进步的重要因素。科学发展是循序渐进的,创造物质的澳门皇冠赌场网站挑战人类智慧与耐力的极限,要实现全面清洁和安全的合成体系需要不断地积累和沉淀。


有机合成从19世纪发展至今,逐步走向成熟的过程却仍然存在诸多瓶颈问题亟待解决。澳门皇冠赌场网站家几乎可以制备出所有人类想要的小分子,然而与功能性相伴的却是污染与安全风险两个痛点。如果我们为了合成某种药物去治疗100位癌症病人,而导致环境污染使1000位健康人面临患病风险,那一定不是可持续发展之道。其实社会经济发展从粗放到集约的转变,正需要青年科学家重新审视合成澳门皇冠赌场网站的新需求。


多年来试剂绿色化和步骤经济化始终是我们团队的宗旨,希望能够最终构建从无机硫向有机硫转化的绿色硫澳门皇冠赌场网站体系,实现我们对“硫循环”的全面系统的理解,为打造工业4.0时代的环保无污染的医药生产链贡献自己的一份力量。


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