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华中师范大学吴安心教授课题组近年来关于“自组织一锅全合成策略”合成天然产物的工作概览

来源()   2019-01-10
导读:自组织一锅全合成策略”是分子集群自分类原理“self-sorting”从非共价键构筑复杂结构体延伸到有机共价键合成的重要应用,其为天然产物的全合成提供了一条全新高效的途径,同时也是有机合成研究领域一个重要的理论研究命题。下文将带大家了解华中师范大学吴安心教授课题组近年来关于“自组织一锅全合成策略”合成天然产物的一些工作。

天然产物是自生命诞生之初就已经存在的微观粒子,随着在地球上演化长达38亿年,其庞大的天然产物分子库向人类展示出澳门皇冠赌场网站结构复杂多变,数量丰沛、功能多样等迷幻神秘的一面。不仅给人类提供了丰富的资源以及无穷的灵感,更重要的是作为一种自然的馈赠,这些分子库向人类提供了无穷无尽的可能性来发现和制造出药物以减缓人类遭受病痛的折磨——几乎在售药物中一半是使用天然产物为源头开发的。也正因如此,天然产物全合成不仅仅是有机合成澳门皇冠赌场网站家、分析澳门皇冠赌场网站家长盛不衰关注的焦点,同时也成为了药物澳门皇冠赌场网站家、生化澳门皇冠赌场网站家、医药科学家所青睐的研究领域,毋庸置疑,天然产物全合成依旧是当下澳门皇冠赌场网站领域传统而前沿的最活跃学科之一。然而传统的天然产物全合成大多基于逆合成分析获得一组反应序列,然后按照既定的路径逐步转化到目标结构体。基于此,一些顶尖的合成澳门皇冠赌场网站家们宣称,只要给予足够的资源与时间,人类是可以通过澳门皇冠赌场网站合成的手段征服任何复杂度的分子。但这种天然产物全合成的研究模式往往需要多步的实验操作以及复杂底物的预制备,乃至于合成大师E. J. Corey曾经感叹“The construction of specific molecules(天然产物)by a single chemical step from constituent atoms or fragments is almost never possible even for simple structures”,即一锅法直接构筑天然产物是一件极具挑战性的任务。

自二十一世纪初叶以来,人们在全合成领域中追求极限分子复杂度的研究趋势逐步发生改变。P. A. Wender教授再次强调了由Hendrickson 教授于1975年所定义的理想合成概念,更着重于合成的效率与环境友好性 (Nature 2009460, 197)。随后 P. S. Baran 教授以其多个精巧、迅捷的全合成案例丰富了这一概念 (J. Org. Chem. 201075, 4657)。而近年,由 Clarke 教授提出的锅经济性为全合成提出了更高的评价标准,其宗旨是在一锅中完成整个多步反应转化” (Green Chem. 20079, 438)。而作为锅经济性的终极目标天然产物一锅全合成油然而生类似于在厨房里做菜一样,合成澳门皇冠赌场网站家们希望通过一锅煮的方法来避免全合成步骤之间的纯化从而节省时间和资源,以至于最大限度地减少了容器间物料的转移” (Angew. Chem. Int. Ed. 201150, 3605)。例如,历史上,托品酮的首次全合成是通过 20 步的线性步骤来实现的,总收率为 0.75%。显然,繁琐的操作和苛刻的反应条件对托品酮的大规模制备以及后续应用开发增添了挑战。然而,1917Robinson 教授等人利用多组分串联反应这一策略,报道了一例三组分反应,使用商业可得的原料,以一锅一步的方法,42%的收率制备了托品酮 (J. Chem. Soc. 1917,111, 762),极大的提高了合成的效率。至少从三个层面看,一锅法全合成是具有重要的学科价值的:以最少的合成步骤为特定的天然产物提供简洁的合成路线;构建具有全新机理的天然产 物衍生物的直接合成方法学;高效建立分子库来加速分子活性筛选与药物开发。

然而,从文献调研来看,关于一锅法全合成天然产物的研究尚处于探索初期,报道的例证极为有限,而所报道的一锅全合成案例也主要依据两种策略或途径:(a)一锅多步全合成,(b)微波辅助的一锅全合成。在一锅多步全合成中,需要根据反应的设计将试剂分阶段的加入到反应烧瓶中反应各阶段中可以进行脱溶操作但只在最后一步进行分离操作(Angew. Chem. Int. Ed. 201150, 3605)2011 年,Hayashi 教授列举了一锅多步全合成所要克服的挑战 (Angew. Chem. Int. Ed. 201150, 2824):各个单元反应中间体的相互干扰、反应条件的不兼容、反应序列与多种副产物的正向增长、溶剂极性的不兼容、以及高活性试剂的使用限制等。比如2005Horne 教授课题组 (Angew. Chem. Int. Ed. 200544, 3280) 利用一锅多级策略描述了一个仿生合成的 grossularines-1,一种从不列颠海洋被囊动物 Dendrodoa grossularia 中分离出来,它对对人体肿瘤细胞株有显著作用的稠杂环生物碱(1)

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图 1

另外也有一些经典的一锅多步全合成的报道出现,如Loh教授团队于2009年报道了一例一锅多步的合成方法,利用醛与醛的等当体,制备了两个THP-环骨架天然产物:(±)-centrolobine (±)-civet cat secretion (Tetrahedron Lett. 200950, 4368)Chu 教授课题组于2011年报道了一锅多步合成含喹唑啉骨架的生物碱luotonin A (Org. Lett. 201113, 920)Hayashi 教授小组于2011年报道了一锅六步全合成二肽基肽酶 IVDPP4)选择性抑制剂 ABT-341 ,总收率高达 63 (Angew. Chem. Int. Ed. 201150, 2824)

近几十年来新开发的微波(MW)合成澳门皇冠赌场网站技术,代替了传统的加热反应,体现出轻便, 温和,经济,环保等特点,因此,MW合成澳门皇冠赌场网站被称为未来的技术,可能是实现 绿色澳门皇冠赌场网站或可持续澳门皇冠赌场网站的有效途径。微波辅助反应的一个优点是反应温度可以以 10℃/ s 的速度快速提高,不需要将电能转化为热能作为绕道。更重要的是,众多研究案例表明一些通过常规加热不能反应或收率低的反应可以在微波辅助下顺利进行。与传统的加热反应相比,采用微波辅助方法可以获得完全不同的澳门皇冠赌场网站选择性或区域选择性。机理上,这可以归因于在微波辅助下反应的过渡态可能与传统加热下的过渡态不同,这意味着微波辅助合成给了我们较大的机会来获得一些非预期的有趣结果。2005 Liu 教授课题组在微波辅助一锅法全合成技术方面取得了连续的突破,杂环生物碱三种家族中的十种天然产物可以通过一锅法获得。作者相继研究了微波辅助下一锅制备喹唑啉-4-酮天然产 物: GlyantrypineFunmiquinazoline F,和 Fiscalin B (J. Org. Chem., 200570, 6339),生物碱 Sclerotigenin,(±-circumdatin F和(±asperlicin C (J. Org. Chem., 200570, 10488),为其家族天然产物(±Asperlicin E 和(±-Benzomalvin A提供了方便快捷的合成方法。

客观的讲,无论是一锅多步全合成,还是微波辅助的一锅全合成,这些成功的例证尤其是微波辅助的方法不乏具有偶然巧合的因素。如何理性的设计并实现天然产物的一锅全合成,减少偶然性与运气性,提升科学的预判能力?这是一个值得深入研究的学术命题。

近些年来,华中师范大学的吴安心教授提出了与一锅多步全合成;微波辅助的一锅全合成这两种策略不同的第三条途径:自组织一锅全合成策略(Toward One-pot Total Synthesis of Some Natural Products via Self-Directed Integration of Chemical Reaction Sequences,自提出之初就受到了广泛的关注。

传统的天然产物全合成是基于人们业已建立的、最基本的无机和有机澳门皇冠赌场网站单元反应为前提,提出逆合成分析,为目标分子寻求一组澳门皇冠赌场网站反应集合与逻辑演变路线,继而通过人工分步的合成手段来实现天然产物的合成。而自组织一锅全合成策略是在多条逻辑设计的逆合成路线的基础上,寻找一条能够在兼容条件下自序化执行的反应序列,并将其集成在一锅中进行自组织序列转化反应,最终构建天然产物或其核心骨架,在表观上看似是一锅一个有机反应构筑多个澳门皇冠赌场网站键的集合体。这一合成策略极大的缩短了合成步骤,并依据理性的逻辑设计来实现人工分步合成到自组织一锅全合成的跨越(图2)。

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图 2

我们知道,在传统的、分步合成天然产物时,其合成路线的设计包含两种基本的设计策略,一种是直线式的逐步转化,一种是多路径汇聚式的合成途径。业已证明“多路径汇聚合成策略”,也称之为“收敛合成策略”被公认为是合成复杂结构体的优势策略,并呈现较高的合成效率【图 3】(《有机合成:策略与控制》,王剑波,张艳 译,Paul Wyatt著, 2009,科学出版社。(b)《有机合成澳门皇冠赌场网站与路线设计》,巨勇,席婵娟,赵国辉 2007,清华大学出版社。)。

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【图 3】天然产物全合成路线设计的传统策略

可以推断,把人工分步合成天然产物的设计策略借鉴到自组织全合成天然产物的设计策略中来,即我们假设基于有机单元反应的逻辑集成,小分子可以依据这一反应序列的顺序,自序化的逐步转化为结构更加复杂的天然产物目标分子,那么在自组织合成的反应系统中,同样存在两类模式——其一是直线式的自组织反应链的集成模式(图 4a,串级反应模式),其二是收敛式的自组织反应链的汇聚模式(图 4b同源自分类汇聚;c异源自分类汇聚;d多个串级反应子序列的汇聚)。

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【图4自分类反应网络——多路径反应序列集成模式

显然,我们可以进一步推论,通过相互不干扰的、自分类的多个反应子序列,历经自序化汇聚模式——即收敛反应系统,也将是天然产物自组织合成中最有效的模式和优势策略。但在这种自组织合成的反应系统中,要求每一个反应子序列在同一现场需要具备自我分类键合和自我导向汇聚的特性。很显然,自分类反应网络是否客观存在,将是能否成功设计和寻找一个全合成天然产物的自组织反应体系的前提和基础!

2013年吴安心课题组首次依据逆合成分析理性设计并集成四个有机单元反应于一锅,基于自序化的逐步转化反应成功实现骆驼宁生物碱Luotonin F及其类似物的一锅全合成(Org.Lett.2013, 15, 378)以来,又相继完成了噁唑类(Tetrahedron 201470, 7470)、咔啉类(Chem. Eur. J. 201319, 10132)、吲哚联噁唑类(Tetrahedron2013,69, 22)、双吲哚类(Org. Biomol. Chem.201513, 4240) 片螺素骨架 (Org. Lett.201719, 226)、色胺酮(Org. Lett. 201618, 2942)及吴茱萸碱 (Org. Lett., 2018,20, 6380等三十余例生物碱的一锅自组织全合成,并且完成了一锅或简短修饰步骤合成Tryptanthrin, 2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzil, Sophodibenzoside F, Sophodibenzoside I (Org. Lett. 201618, 4360) 等天然产物目标分子的研究工作(图5)。该策略为天然产物的全合成提供了一条全新高效的途径。相关天然产物方向成果还包含国家专利三项,以及“一锅合成天然产物”方向的国际相关专著一部(Multicomponent Reactions: Synthesis of Bioactive Heterocycles ISBN 9781498734127-CAT#K26349, CRCPress, Chapter 8 One-Pot Total Synthesis of Bioactive Natural Products)

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下面简要介绍近年来吴安心教授在“自组织一锅全合成策略”合成天然产物方向的部分研究成果。

1)串联四步单元反应基于“自组织一锅全合成策略”构筑骆驼宁生物碱Luotonin F

吴安心课题组2013年报道了骆驼宁生物碱Luotonin F及其类似物的一锅全合成(Org.Lett.2013, 15, 378)。骆驼宁生物碱Luotonin F是从骆驼蓬中分离得到的一类具有治疗风湿,炎症,脓肿等良好药物活性的生物碱,基于其良好的生理活性,人们发展了众多多步合成Luotonin F的方法。在1999年,Nomura报道了Luotonin F首次全合成,通过3-甲酰基喹啉和靛红酸酐为底物,6步合成,总收率为6.5%; 2002, Argade 报道一种三步合成Luotonin F的方法,总收率为37%;在2004年,Ma报道了在预制备起始物后两步合成Luotonin F的方法,总收率为38%。而吴课题组使用3-乙酰基喹啉以及2-氨基苯甲酰胺在I2/DMSO组合试剂体系介导下,集成碘化、氧化、环化、芳构化四个单元反应于一锅,成功实现表观上一步得到骆驼宁生物碱Luotonin F,产率为72%,从原料来源和收率上都呈现明显的优越性(图 6)。

前人的合成方法:

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吴安心课题组的方法:

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首先通过逆合成分析寻找新的切断方式、对应的有机单元反应,以及廉价易得的起始物(图 7a);再依据所设计的合成路线,以3-乙酰基喹啉为原料,历经а-CH的卤代反应、Kornblum 氧化、与2-氨基苯甲酰胺缩合环化,以及芳构化反应等四个单元反应依次分步合成出中间体并最终获得骆驼宁生物碱Luotonin F(图 7b);然后按照四个单元反应所需要的原料、反应试剂及兼容的反应条件(溶剂、温度等)于一锅中,以分步合成所获得的中间体进行在线比对检测,证明四个有机单元反应可以自序化的依次转化,自组织合成出骆驼宁生物碱Luotonin F(图7c)。从文献调研可以看出,这是首例基于逆合成分析的理性设计获得一组反应序列,并成功实现自组织合成天然产物的反应。

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2)串联六步单元反应基于“自组织一锅全合成策略”构筑一个家族的吲哚联恶唑类生物碱。

吴安心课题组2014年报道了一个家族的吲哚联恶唑生物碱的一锅全合成(Tetrahedron201470, 7470)。吲哚联恶唑生物碱是一类具有良好的生物和药物活性的生物碱家族,例如代表性化合物pimprinine具有良好的单胺氧化酶(MAO)抑制作用,抗癫痫作用,并且在小鼠实验中表现出了良好的抗帕金森病活性。以往的合成方法通常需要多步,并且产率较低。而吴课题组基于生物源合成,利用“自组织一锅全合成策略”集成碘化、氧化、缩合、脱羧、环化、芳构化六个单元反应于一锅之中,成功实现表观上一步得到吲哚联恶唑生物碱家族,一共十余种天然产物的一锅全合成,产率为51—88%,从原料来源和收率上都呈现明显的优越性,值得注意的是,该工作实现了chiral alkaloid pimprinol A 的首次全合成(图 8)。该工作使用氨基酸来直接转化成对应的生物碱这种仿生的全合成可以为其生物合成路径提供一定的参考意义。

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首先作者对该类吲哚联恶唑类生物碱的结构分析,发现其都具有氨基酸支链,推测其生物源合成很有可能和氨基酸有关。于是作者利用“自组织一锅全合成策略”,首先通过逆合成分析寻找新的切断方式、对应的有机单元反应,以及廉价易得的起始物;再依据所设计的合成路线,以3-乙酰基吲哚为原料,历经а-CH的卤代反应、Kornblum 氧化、与氨基酸缩合、脱羧、环化,以及芳构化反应等六个单元反应最终获得吲哚联恶唑类生物碱(图 9)。

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图 9

3)串联五步单元反应基于自组织一锅全合成策略构筑一个家族的β-咔啉类生物碱。

吴安心课题组2013年报道了一个家族的β-咔啉类生物碱的一锅全合成(Chem. Eur. J.201319, 10132)。β-咔啉类生物碱具有良好的生物以及药物活性,其合成受到了人们的广泛关注。吴课题组基于自组织一锅全合成策略集成碘化、氧化、缩合、环化、芳构化五个单元反应于一锅之中,成功实现β-咔啉类生物碱家族的构筑,一共八种天然产物的一锅全合成,产率为25—86%(图 10)。该反应的机理是:芳基乙酮经历碘代、DMSO促进的氧化羰基化得到对应的酮醛类化合物,继而被色胺原位捕获,发生形式上的Pictet Spengler反应,再经历原位的氧化芳构化过程,得到了对应的β-咔啉类生物碱以及异喹啉生物碱。该工作为八种天然生物碱提供了最为简短的合成路径且令人满意的产率,同时为该类生物碱提供了一个最为有效的合成方法。并且,经历简单的后续衍生化可以得到更为复杂的生物碱FascaplysinPapverin

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4)串联四步单元反应基于自组织一锅全合成策略构筑一个家族的双吲哚类天然产物。

吴安心课题组2015年报道了一个家族的双吲哚类天然产物的一锅全合成(Org. Biomol. Chem.201513, 4240)。双吲哚类天然产物具有广泛的生物以及药物活性,一些双吲哚类天然产物具有抗癌、抗菌活性。传统构筑双吲哚类似物的方法是基于吲哚对醛的反应,然而对于一些双吲哚类天然产物,特别是一些酯类结构上述方法就比较难得到。已报道的文献有通过三步转换的方法,先对醛双吲哚化,随后还原、酯化得到对应的双吲哚产物;还有通过六步反应,从吲哚环的构筑以及后续还原酯化得到。而吴安心课题组的方法是使用氨基酸与吲哚,通基于生物源合成,利用自组织一锅全合成策略集成脱羧、脱氨、吲哚化、再次吲哚化四个单元反应于一锅之中,成功实现表观上一步得到双吲哚天然产物家族,一共七种天然产物的一锅全合成,产率为45—86%,从原料来源和收率上都呈现明显的优越性(图 11)。该工作使用氨基酸来直接转化成对应的生物碱这种仿生的全合成可以为其生物合成路径提供一定的参考意义。

前人的合成方法:

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吴安心课题组的方法:(one-pot, one-step, 45-86% overall yield

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5)串联四步单元反应基于自组织一锅全合成策略构筑吴茱萸生物碱。

吴安心课题组2018年报道了吴茱萸生物碱的一锅全合成(Org. Lett., 201820, 6380)。吴茱萸碱是从植物吴茱萸中提取出来的一种喹唑啉并咔啉骨架的天然生物碱,它也是中药吴茱萸中的一味重要药材。因其在抗炎、抗肥胖等方面有着一定的药物活性,这一包含优势吲哚骨架的多环结构受到了广泛关注,大量的研究集中在探究发掘吴茱萸碱及其类似物所具有的重要的生物及药物活性上。此前,文献报道吴茱萸碱的合成方法大多都是采用分步合成,它们大致可以分为两大类,如图 12所示:a) 优先构筑C环;b) 优先构筑D环。例如:色胺和甲酸乙酯反应通过加热回流及氧化过程得到重要亚胺中间体i,优先构筑了C环,继而,中间体i又与底物iiiii通过亚胺酰化构筑吴茱萸碱( 12a,b);抑或是首先通过构筑中间体iv,后续通过发生TFAA促进的Pictet Spengler反应而实现C环的后续构筑,从而合成吴茱萸碱 (12c)。其他合成方法采用类似策略,通过预制备靛红酸酐的各种前体来得到目标产物 (12d)

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作者在此基础上,采用廉价易得的原料,发展了一种更简洁快速的方法完成了吴茱萸碱及其类似物的一锅一步全合成 (12e):底物1a2a经过亲核反应脱羧得到的中间体4被原甲酸三乙酯捕获,生成环状中间体7,再经过消除反应及后续的Pictet Spengler反应得到目标产物吴茱萸碱,即实现了一个串联的酰胺化/脱羧/消除/Pictet Spengler反应过程,集成了对于C环和D环在一锅中的连续构筑(13)。此反应普适性良好,为后续制备相关的生物碱家族提供了新的有效的合成策略。

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(6) 串联四步单元反应基于自组织一锅全合成策略构筑1-脱芳基片罗素骨架。

吴安心课题组2017年报道了1-脱芳基片罗素骨架的一锅构筑,随后经过简单的转化可以分别以50.7%24.5%的收率得到片罗素骨架和天然产物片螺素G三甲基醚(lamellarin G trimethyl ether)(Org. Lett. 201719, 226)(图 14)。片螺素天然产物生物碱最早是由Faulkner教授等人于1985年首次在软体动物前鳃虫片螺属中分离得到的。此后,相继有50多种片螺素家族产物从诸如海鞘、海绵等海洋软体动物体内分离得到。这一类天然产物具有广泛的生理药物活性,具有广谱的抗肿瘤特性,还可作为微管蛋白聚合抑制剂,众多相关结构的衍生物被作为临床试验药物。目前,其合成方法的研究也是研究者关注的热点结构体之一。国内外已经有二十多个课题组对相关骨架报道了全合成的方法,吴安心课题组提供了一条路线最短产率较高的方法,为该类天然产物的全合成提供了一条高效快捷的方法。相关工作还申请了专利(201610978895.5),具有一定的实用性。

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吴安心教授简介:

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吴安心,华中师范大学教授,博士生导师。1985年于兰州大学澳门皇冠赌场网站系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州澳门皇冠赌场网站物理研究所与西北师范大学联合培养获理学硕士。1988年至1994年,在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位,师从潘鑫复教授。199709月至200103月,在香港科技大学澳门皇冠赌场网站系从事博士后研究,师从戴伟民教授。200104月至200307月,在美国马里兰大学澳门皇冠赌场网站与生物澳门皇冠赌场网站系从事博士后研究,师从Lyle Isaacs教授。200307月在华中师范大学澳门皇冠赌场网站学院任教以来,在 J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.Org. Lett.Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.Chem. Eur. J. 等期刊发表研究论文160余篇。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金7项。主要的研究兴趣点聚焦于小分子碎片集群时的选择性堆积与选择性键合的行为、规则及原理。

多样性小分子集群的自分类self-sorting现象是近年来所发现的一种新颖分子行为,它是指众多的小分子构件处在同一现场时,能够基于澳门皇冠赌场网站键作用力的大小如强强键合和弱弱键合的选择性,从而发生自我分类、自我分形而形成不同的分子堆积体或集聚体,是复杂分子体系中选择性形成子系统和亚结构时的一种集群行为,也是小分子集群复杂澳门皇冠赌场网站体系中多个亚单元具有高度区别自我与非自我能力的自分类聚集现象。吴安心课题组围绕分子集群自分类行为这一研究命题开展了持续十余年的研究,从self-sorting相关概念的定义和课题的明确提出(Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4028; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4831),到一系列分子集群自分类行为的发现,相继揭示出自分类组装、自分类识别、自分类等级组装、自分类重组,自分类共晶等系列现象。同时,将分子集群自分类堆积原理引伸到有机合成反应研究中,提出了多个平行的单元反应集成序列可以自我导向、自分类串级、并自序化汇聚转化成为目标结构体的假说,并基于自分类反应网络的合成设计策略展开经典碳杂环结构体合成方法的建立和实现一系列天然产物分子的自组织全合成等一系列研究。

随着小分子集群复杂澳门皇冠赌场网站系统中自分类现象的发现和相关概念的确立,逐步深化演进到多个研究层面,很快就获得国际学者的广泛关注、研究和认同(“this phenomenon of self-sorting has been extensively investigated in hydrogen-bonded assemblies by Wu, Isaacs, and co-workers” Chem. Rev., 2006, 106, 3669; “In recent years, the more general term self-sorting has been largely accepted by the scientific community” Chem. Rev., 2011, 111, 5784),成为近年来具有广泛学术影响的新的分子行为,其概念和研究被快速的推进到众多的学科研究中,并成为超分子澳门皇冠赌场网站、表面澳门皇冠赌场网站、高分子 澳门皇冠赌场网站、材料澳门皇冠赌场网站、生物澳门皇冠赌场网站及物理学等领域中的一个重要学术分支和新的生长点,相关学者指出自组装、模板合成、自分类是近二十年来指导超分子澳门皇冠赌场网站研究的几个重要原理和概念!( “For more than two decades, supramolecular chemists have generated supramolecular structure with the help of concepts such as self-assembly, templating and self-sorting.” Chem. Soc. Rev. 201544, 779),认为自分类“self-sorting”集成原理已经成为实现复杂超分子结构体合成的广泛策略(“Integrative self-sorting: a versatile strategy for the construction of complex supramolecular architecture” 同时评价课题组及合作者在自分类研究领域做出了里程碑式的贡献,被誉为“ landmark paper”Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4652


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