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JACS:John Wood课题组完成Herquline B和C的全合成

来源(澳门皇冠赌场网站加)   2019-01-10
导读:近日,美国贝勒大学John L. Wood课题组完成Herquline B和C的全合成,该成果发表在J. Am. Chem. Soc.(DOI:10.1021/jacs.8b10212)上。

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Herquline AB12, Figure 1)是由mura及其同事分别于1979年和1996年从土壤中青霉菌Herquei Fg-372产生的次生代谢产物分离得到的,二者均具有抑制血小板聚集的活性,其中,1还具有抑制流感病毒复制的活性。1的结构通过单晶X-射线分析确证,而2的结构是通过光谱数据推断得到的,并且C(11)C(11a)的立体澳门皇冠赌场网站未确定。

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

过去几十年,澳门皇冠赌场网站家们曾尝试了多种Herqulines的全合成方法,但均未成功。2016年,唐奕课题组报道了关于Herquline的生物合成起源的广泛研究,证明了一个包含NRPS以及P450、脱氢酶和甲基转移酶的六基因簇产生了“Herquline B”,并经过广泛的NMR分析,将结构确定为3Figure 1)。随后,一项研究解决了mura遗留的关于2的立体澳门皇冠赌场网站问题。此外,还有研究发现,3通过非酶过程(pH 8.0缓冲液处理)可以转变为Herquline A(1)。近日,美国贝勒大学John L. Wood课题组完成了23的全合成,并且发现由唐奕分离的Herquline B”实际上是一个新的Herquline同源物(3Herquline C),并且与mura分离的Herquline B是非对映体(23Scheme 4

Herquline的逆合成分析(Scheme 1):

根据其生物合成途径,作者认为1衍生自3,而3可以通过哌嗪4去保护产生。通过对前人针对Herqulines的合成研究的回顾,作者决定在双芳基偶联之后引入哌嗪,并且认为5是可行的前体。中间体5则可以由6中酯、酰胺和芳基部分的还原衍生得到,而6可以由已知的前体78合成。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

中间体11的合成(Scheme 2):

作者以已知的底物78为原料进行缩合、Miyaura-Suzuki偶联后构建出大环中间体(+)-6。由于作者起初是针对Herquline A(1)的全合成,所以首先尝试与胺通过共轭加成构建1中的6,5-稠合双环结构,并在醋酸碘苯/甲醇条件下将(+)-6转化为(+)-10。随后,经L-selectride还原及SmI2处理得到(+)-11。当作者尝试用(+)-11继续合成Herquline A(1)时,注意到了唐奕的发现,并将目标由合成1转向3

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

中间体16的合成(Scheme 3):

通过(+)-11合成3需要芳基、酰胺和酯的还原以及引入哌嗪和N-甲基化。首先,作者从Simpkins等人尝试合成Herqulines的研究中注意到,在含有二酮哌嗪或哌嗪的双芳基中间体上进行Birch还原很困难。因此,作者尝试在闭合哌嗪环前进行芳基还原。为了保持(+)-11中酮的完整性,将其进行保护,然后利用Li/NH3对芳环进行区域和立体选择性还原,再经酯还原得到伯醇13。随后,作者尝试构建哌嗪环、N-甲基化和烯醇醚的水解。由于酰胺会对构象产生不利的影响,作者首先尝试了还原过程,并利用DAST处理将13转化为相应的噁唑啉(14, Scheme 3),最后,经还原胺化得到(+)-15,再将伯羟基氯代得到16

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

Herquline BC的合成(Scheme 4):

作者利用KH实现了16关环得到环化产物(+)-4,再脱Boc和烯醇醚保护基得到(+)-3,其光谱数据与唐奕报道的相同。随后,作者尝试合成Herquline A(1),并按照唐奕的步骤,用pH 8.0缓冲溶液处理(+)-3产生新的化合物。然而,该产物的1H NMR谱显示出两个乙烯基质子,表明该反应未产生1,更可能是(+)-3的非对映体。因此,作者合成(+)-3的数据与唐奕报道的数据一致,但与mura报道的关于Herquline B的数据不一致。然而,将(+)-3pH 8.0条件处理后得到的产物的数据与Herquline B数据一致,表明(+)-3是一种新的Herquline同源物(Herquline C),并可以异构得到(-)-2;通过进一步NMR分析,发现这些非对映体在C(11)C(11a)位异构。

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了解释唐奕和mura为什么分离得到了不同的同源物,作者回顾了二人的分离过程,并注意到mura在分离之前添加氨水使发酵液达到pH 10,而唐奕的发酵液pH 6.0。因此,mura分离得到了(-)-2可能是由于分离过程中采用的高pH值促进了异构化的结果。

小结:John L. Wood课题组完成了(-)-herquline B (2)(+)-herquline C (3)的全合成,并且发现由唐奕分离的“Herquline B”实际上是一个新的Herquline同源物(3,herquline C),并且与mura分离的Herquline B是非对映体。

撰稿人:爽爽的朝阳


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