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北大罗佗平课题组JACS:()-Vinigrol的首次不对称全合成

来源(澳门皇冠赌场网站加(ID:tryingchem))   2019-03-12
导读:近日,北京大学罗佗平课题组通过开发新的跨环Diels-Alder反应策略完成了(-)-Vinigrol的克级不对称全合成,该成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b00621)。

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1987年,日本科学家Hashimoto等人在筛选具有抗高血压活性化合物过程中,从真菌Virgaric nigra F-5408中首次分离得到()-Vinigrol。此外,Vinigrol还具有低浓度时抑制血小板凝集作用,较高浓度下则具有诱导凝集作用。最令人激动的是Vinigrol还是肿瘤坏死因子(TNF-α)的拮抗剂,在治疗自身免疫和消炎方面有广阔的应用前景。

Vinigrol作为一个明星分子,分离至今已有30余年,二十多个课题组进行了全合成研究(图1,包括Hanna, Matsuda, Mehta, Corey, Paquette, Barriault, Fallis, Baran, Njardarson, Wang, Liao等人。其中,2009Baran小组首次通过分子内Diels-Alder反应/Grob碎裂化策略完成外消旋的Vinigrol全合成。2013Njardarson小组通过氧化去芳构化/IMDA反应/串联Heck反应/Grob碎裂化的策略,也完成了外消旋的Vinigrol全合成。除此之外还有两篇形式全合成。总结前人的工作,Vinigrol的全合成挑战不仅在于构建结构拥挤的三环骨架,还要引入构型正确的取代基。近日,北京大学罗佗平课题组通过开发新的跨环Diels-Alder反应策略完成了(-)-Vinigrol的克级不对称全合成。

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1. Vinigrol的全合成研究(图片来源:罗佗平课题组)

    Vinigrol的逆合成分析(图2:分析Vinigrol中三个羟基的位置,为了减少后期氧化态调整难度,可以通过氧化还原反应逆推至共轭不饱和酯化合物2,再通过α-吡喃酮的跨环Diels-Alder反应,串联脱除CO2逆推至十元环化合物3。根据酮化合物转化为α-吡喃酮的方法学,将其逆推至十元环酮4。此外,还包括两个关键的转化:1C8手性中心的差向异构化;2C5-C9烯烃的硼氢化及后续Zweifel反应引入亲双烯体。对于这两步关键的转化过程,作者预计十元环的构象控制因素将在其中起到决定性的作用。

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2. Vinigrol的逆合成分析(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

    具体的合成路线如下:参考吴毓林教授和Mehta教授报道的合成化合物4的基础上,作者通过条件优化,发现在铈试剂促进的格氏加成反应条件下,可以明显提高目标产物8的收率,并以十克级以上的规模进行底物制备。对于Oxy-Cope重排反应,作者也进行了细致的条件优化,最终在-78 ℃下用甲醇淬灭烯醇化物中间体,可以以很高的产率、较高的dr选择性得到所需的十元环酮43.4:11H-NMR确定)。再经铝锂氢还原即可得到十元环醇10,虽然单晶X-射线衍射结果显示其为船式-椅式-船式构象,C5-C9烯烃的Si面被屏蔽。10经硼氢化反应后转化成频哪醇硼酯得到12为主要产物(从Si面进行硼氢化反应),而13为次要产物(从Re面进行硼氢化反应)。上述反应选择性可能是受Curtin-Hammett规则调控,也可能经羟基介导的硼氢化控制,取决于所用的试剂和反应条件。经过大量条件优化,最终采用一锅法得到最佳结果:10(+)-IpcBH2反应后,经乙醛处理脱除(-)-α-蒎烯产生二乙基硼酸酯,再与过量的频哪醇进行酯交换可以71%的分离产率得到12

接下来,12Zweifel烯化反应得到14,再经氧化为酮15,为构建α-吡喃酮奠定了基础。随后,作者利用Boger课题组开发的方法,顺利将十元环酮15转化为α-吡喃酮16。在DBU存在下,16在甲苯中加热可以92%的收率分离得到差向异构化产物3。将3在微波加热至200 ℃,可以得到所需产物2,并伴有副产物1718。值得一提的是化合物2是一个高张力的三环结构,其衍生物的单晶结构显示C2-C1-C8a-C4a二面角不是21718的混合物不经分离直接进行下步反应,其中仅2可以与单线态氧发生[4+2]反应得到1987%),而17/18不反应予以回收。在钯碳氢化条件下,19中的过氧键和碳碳双键均被还原,以定量产率得到二醇20。相比之下,用SmI2处理19只能还原过氧桥键得到二醇2620 中的C3羟基在Burgess脱水条件下,以60%的产率得到21a:Δ3,4/21b:Δ2,46:1)的混合物,其选择性来自于底物控制。21a/bDIBAL-H还原得到二醇22a/b,不经分离,直接进行单线态氧的烯反应,仅22a可以发生反应得到()-Vinigrol57%分离产率),22b未发生氧化,分离回收得4-Dehydroxyl Vinigrol。并且作者首次获得了Vinigrol的单晶衍射结果。

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3. ()-Vinigrol的合成路线(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

小结:罗佗平课题组开发了一条简洁高效的()-Vinigrol的合成路线,该路线不仅首次实现了Vinigrol的不对称全合成,还实现了整条路线不使用保护基,每步反应均在克级规模进行。最终作者通过全合成制备出600多毫克()-Vinigrol,为Vinigrol及其类似物的构效关系及作用机理等研究奠定了坚实的物质基础。

撰稿人:爽爽的朝阳


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