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北京大学焦宁课题组Angew:乙腈作为C2单元的首次[2+2]环化反应

来源(澳门皇冠赌场网站加(ID:tryingchem))   2019-03-12
导读:北京大学焦宁教授课题组近日报道了一种新型的通过[2+2]环化反应构建环丁烯酮的方法,该方法首次采用乙腈作为C2环化单元,并成功地抑制了C≡N三键的竞争性环加成反应,相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI:10.1002/anie.201900947)。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

环化反应和环加成反应在澳门皇冠赌场网站合成中占据着重要地位,被广泛用于构建环状化合物。乙烯、乙炔以及三卤乙烯已被成功的用作C2单元用以构建中小型环状化合物(1a)。但由于这些底物的形态、毒性以及反应条件苛刻,限制了它们作为C2环化单元合成环状化合物的研究。

乙腈因其含量丰富、成本低、毒性小等优点,已被广泛用作实验室和工业中的常用溶剂。此外,其固有的腈基和相对活泼的α-C(sp3)-H键使其在澳门皇冠赌场网站转化中成为一种很有价值的反应物。例如,乙腈[4+2]/[2+2+2]环加成反应已被用于构建含氮环状化合物(1b)。然而,由于没有所需的不饱和碳碳键,乙腈的两个碳原子作为C2环化单元的环加成反应仍然是未知和具有挑战性的。并且,C≡N三键的潜在竞争环加成也限制了其作为C2环化单元的可能性。

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1C2单元的环化反应(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在本文中,作者报道了在温和反应条件下乙腈作为C2单元的[2+2]环加成反应,该方法无过渡金属参与,在三氟甲磺酸酐(Tf2O)介导下进行不饱和C=C双键是通过原位生成。通过改变反应条件可以分别得到环丁烯酮和环丁烯亚胺产物(图1c)。

作者选用1a和乙腈为模板底物,对[2+2]环化反应进行了优化。最初选用(PPh3)AuCl作为催化剂活化炔烃,在Tf2O作为添加剂时,成功发生环加成反应,得到环丁烯酮2a和环丁烯亚胺3a的混合物。而使用其他催化剂如Pd(OAc)2Cu(OTf)2,或者用TFAATf2NH代替Tf2O时,都没有检测到任何产物。进一步的研究表明,反应可以在无金属条件下进行。当使用25 mol%质子海绵(PS)作为碱时,反应以66%的产率生成唯一产物3a。值得注意的是,在没有Tf2O的情况下不反应。由于2a可能由3a水解生成,因此在反应中加入0.3 mL H2O时,以68%的产率得到唯一产物2a(图2)。

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2:条件优化(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最优反应条件后,作者研究了炔烃的底物范围(3)。该反应耐受各种芳基和烷基取代的炔烃,端炔和内炔也表现良好。值得注意的是,当芳基内炔烃(1a-j)作为底物时,反应能以良好的效率和高的区域选择性进行。该反应耐受ClOTsOBzNPhthBr等官能团。值得注意的是,当烯炔作为底物(1s,1t)时,C=C键不受影响,以中等收率及较高的区域选择性生成共轭环丁烯酮产物(2s,2t)。环炔烃也能很好的反应,以71%的收率得到环丁烯酮产2u。不幸的是,末端烷基炔烃(1v)的效率很低。另外,其它腈,如丁腈和苯乙腈不适合这种转化,只能得到微量的产物(2w,2x)。值得注意的是,这些环丁烯酮不能通过以酰胺作为前体的方法获得,这表明该方法将补充基于酰胺的环丁烯酮路线。

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3:底物拓展(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

值得注意的是,在没有H2O参与下,反应可以在亚胺阶段停止。以很好的产率和区域选择性得到了环丁烯亚胺产物(3b-g)(图4)。

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4:环丁烯亚胺产物范围(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

此外,该反应还适用于含炔基的复杂生物活性分子的后期修饰(5)。含有类固醇骨架的4,在标准条件下,以52%的收率得到相应的产物5。降冰片烯衍生物6,也可以在温和的反应条件下,以54%的收率得到了环丁烯酮产物7。这两种产物在药物澳门皇冠赌场网站中具有潜在的生物活性。

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 5:复杂生物活性分子的后期修饰(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者接下来又对产物2b进行了一些衍生化实验(图6)。在m-CPBA存在下,2b83%的产率生成环氧化物82b发生Horner-Wadsworth-Emmons反应,以66%的产率得到了四元环二烯产物9。此外,由于2b固有的高环张力,很容易发生亲核加成/4π-开环/6π-环串联反应,以73%的产率得到多用途的环己烯酮10

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 6:衍生化实验(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者还进行了相应的氘代实验探究了反应的机理。1mCD3CN反应,以82%的产率得到了氘代产物[D]3b’。这表明,环丁烯酮的两个碳原子是从乙腈中衍生得来的。进一步的氘交换对照实验表明,该过程可能在[2+2]环化反应后通过酮-烯醇/亚胺-烯胺互变异构过程进行。在上述研究结果的基础上,作者提出了环化反应的机理。乙腈首先被Tf2O活化生成关键中间体I,然后与炔烃发生形式上的[2+2]环化反应生成环丁烯亚胺33H2O存在下进一步水解,得到最终产物环丁烯酮2(图7)。

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 6:反应机理(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:北京大学焦宁教授课题组报道了一种新型Tf2O介导的[2+2]环化反应。该方法首次采用乙腈作为C2环化单元,并成功地抑制了C≡N三键的竞争性环加成反应。该反应条件温和、底物范围广、澳门皇冠赌场网站选择性高,为环丁烯酮和环丁烯亚胺的合成提供了一种新的方法。

撰稿人:残月


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