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上海有机所俞飚课题组JACS:通过去芳构化活化机制实现用3,5-二甲基-4-(2'-苯基乙炔基苯基)苯基(EPP)糖苷进行糖基化

来源(澳门皇冠赌场网站加(ID:tryingchem))   2019-04-09
导读:近日,上海有机所俞飚课题组报道了一种新的糖基化方法,即通过去芳构化活化机制实现了用3,5-二甲基-4-(2'-苯基乙炔基苯基)苯基(EPP)糖苷进行糖基化,该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b00210)。

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澳门皇冠赌场网站家们为了解决具有结构多样性的复杂聚糖和糖缀合物的合成问题,发展了许多新的糖基化方法。其中一类反应是利用炔基试剂对糖基化供体中糖苷配基的CC键进行选择性活化(Figure 1),酯类供体(e.g., AB)易发生异头C-O键裂解产生糖基氧鎓相关物质(e.g., I)进行糖基化。相比之下,醚类供体(e.g., C)需要更强的条件来破坏糖苷C-O键,因此限制了相关糖基化反应的应用。然而,醚类供体的稳定性将有利于各种保护基操作,从而促进聚糖和糖缀合物的组装。中国科学院上海有机所俞飚课题组曾报道,在Au(I)-催化下,邻位炔基苯甲酸糖基酯(B)是最佳酯类供体,但将其用于醚类供体并未成功。此外,在温和的糖基化条件下,邻位炔基苄基和邻位炔基苯基糖苷对Au(I)催化剂(如Ph3PAuNTf2Ph3PAuOTf)均呈现惰性。随后,作者将糖苷配基进一步转化分别得到邻-(甲基甲苯基乙炔基)苄基糖苷(D)和邻-(对甲氧基苯基乙炔基)苯基(MPEP)糖苷(E),前者可以在TMSOTf催化下进行糖基化,而后者可以在NIS/TMSOTf催化下进行糖基化。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

作者在研究中发现以2’-(苯乙炔基)联苯基糖苷1作为糖基化供体时(Scheme 1),在Ph3PAuNTf2Ph3PAuOTf存在下,糖苷1均保持惰性;而在NIS/TMSOTf存在下可以转化为菲苷337%)和内酯443%)。其中,糖苷1经分子内Friedel-Crafts型反应产生3Route2),而水解产物4的存在意味着在反应中产生糖基氧鎓I和苷元衍生物III,恰好证明了糖基化途径(Route 1)。然而,苷元衍生物被确定为螺茚5而非预期的苯并[c]色烯III。因此,反应发生去芳构化路径(Route 3),这种活化模式导致产生了新的O-糖苷裂解方式。近日,俞飚课题组报道了一种新的糖基化方法,即通过去芳构化活化机制实现了用3,5-二甲基-4-2'-苯基乙炔基苯基)苯基(EPP)糖苷进行糖基化,该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b00210)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了促进去芳构化途径,同时便于制备,作者设计了3,5-二甲基-4-(2'-苯基乙炔基苯基)苯基(EPP)糖苷(9)作为潜在的糖基化供体(Scheme 2)。与1相比,9更易合成;此外,引入两个甲基取代基可以避免竞争性Friedel-Crafts型反应。合成EPP糖苷的方法涉及:1)用BF3·OEt2TMSOTf处理全乙酰基单糖(6a-d)和2'--2,6-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-醇(7)得到相应的苯基糖苷(8a-d71-86%);2)糖基片段的基团转化或官能团转化;3)通过Sonagashira偶联引入苯乙炔基部分得到EPP糖苷(9a-h86-97%)均为稳定的结晶化合物。其中,9a的结构通过X-射线衍射分析确认。

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

作者以全苯甲酰基EPP吡喃葡萄糖苷(9b)作为糖供体和2,3,6--O-苄基-α-吡喃葡萄糖甲苷(2b)为受体筛选了一系列用于糖基化的催化剂。在Ph3PAuNTf2Ph3PAuOTfAuCl3AgOTfTMSOTfHOTf存在下,均未发生糖苷化;而在NISTMSOTf作用下,发生糖基化,并分离得到螺茚衍生物12Scheme 3),其结构通过X-射线衍射分析确认。

NIS (1.5 eq.)/TMSOTf (0.3 eq.)存在下,模型糖基化反应(9b+2b10a)可以90%产率得到偶联产物。因此,作者认为这种新的糖基化方法将具有广泛的反应范围。在目前或微调的条件下,EPP供体(9a-9h)与多种醇受体(2a-j)进行糖基化均能以很好的产率得到相应的O-糖苷(Scheme 3)。当用糖苷9b作为供体时,除了(14)-二糖外,均以优异的产率得到β-(16)-(12)-(13)-二糖(85-98%);当苷元如1-金刚烷醇、薄荷醇和油酸苄酯进行糖基化时,均以~90%的产率得到偶联产物(10g-i)。当用糖苷9c作为供体时,进行糖基化产生糖苷的异头混合物(10j-m87-96%α/β=1:32.2:1)。全乙酰基EPP吡喃葡萄糖苷(9a)是较差的糖基化供体,然而,全乙酰基EPP木吡喃糖基-和鼠李糖基供体(9d9f)与伯醇2b反应可以~70%的产率得到预期的糖苷(10n10s),与仲醇及其全苯甲酰对应物(9e9g)反应可以84-98%的产率得到相应的偶联糖苷(10o-q10t-x)。此外,在NIS/TMSOTf活化下,相应的MPEP-α-鼠李糖苷(E)未发生糖基化。

在嘧啶和嘌呤衍生物的N-糖基化中,作者进一步考察了EPP糖苷供体的性质,并发现嘧啶衍生物是较差的亲核试剂。幸运的是,嘌呤(2o2p)用全苯甲酰基EPP吡喃葡萄糖苷(9b)和呋喃核糖苷(9h)进行糖基化可以较好的产率(~70%)得到所需的核苷(11d-f)。另外,在乙腈中经BSTFA活化和溶剂化后,可以提高嘧啶(2m2n)的糖基化产率(>90%)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

由于EPP供体源于相应的2'--2,6-二甲基联苯-4-基糖苷(8),其在前者的糖基化条件下没有活性,因此,这些供体可用于基于“潜伏-活化”的策略合成聚糖。为了证明这一点,作者在现有的糖基化条件下用2,3--O-苯甲酰基-4-O-苄基-吡喃葡萄糖苷13得到二糖1498%),通过Sonagashira偶联将其转化为二糖EPP供体1594%),然后用糖醇2b再次进行糖基化得到三糖1685%)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

作者开发的EPP糖苷活化条件同样适用于以硫代糖苷为供体的糖基化反应,并比较了EPP糖苷和硫代糖苷的供体反应性(Scheme 5)。在NIS/TMSOTf存在下,EPP糖苷和Tol硫代糖苷(9b17a1:1)混合物与糖醇2b进行反应,EPP供体9b消耗完全得到偶联的二糖10a69%)和螺茚衍生物1293%);而硫代糖苷17a保持不变(回收率98%)。此外,EPP糖苷9b和硫代糖苷17b的竞争反应表明,其反应性比17a高约2000倍,EPP供体9b完全活化得到偶联的二糖10a67%)和螺茚衍生物1296%),而硫代糖苷17b保持不变(回收率94%)。二者反应性的显著差异将促使在使用EPP供体和硫代糖苷受体组合的情况下,利用“一锅法”合成聚糖。为了证明该想法,在NIS/TMSOTf存在下,作者将EPP糖苷9e与硫代糖苷18缩合得到相应的硫代二糖后,加入受体13和另一份NIS/TMSOTf进行反应得到预期的三糖1989%),而三糖19可以进一步应用于潜在的合成中。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

小结:上海有机所俞飚课题组开发了一种新的糖基化方法,即通过新的去芳构化活化机制利用EPP糖苷(9)作为供体进行糖基化,该方法反应条件温和、具有广泛的反应范围包括核碱基的N-糖基化。EPP糖苷及其前体的稳定性可以耐受各种保护基团操作,并且能够应用于聚糖和糖缀合物的线性合成。与硫代糖苷类供体相比,EPP糖苷更易活化用于糖基化,可以完全避免硫代糖苷的苷元转移副反应,具有更广泛的应用前景。

撰稿人:爽爽的朝阳


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