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华东师范大学姜雪峰课题组Angew: 铀酰基阳离子光催化基态氧参与的硫化物选择性后期氧化反应

来源(澳门皇冠赌场网站加(ID:tryingchem))   2019-08-06
导读:近日,华东师范大学姜雪峰教授课题组报道了铀酰基阳离子光催化基态氧参与的硫化物选择性后期氧化反应。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201906080)。

有机硫化物,特别是硫醚R1SR2),亚砜(R1SOR2)和砜(R1SO2R2),在生命活动和日常生活中发挥着重要作用。尽管澳门皇冠赌场网站家们已经充分研究了硫醚的氧化反应,但只有少数案例实现了选择性氧化,且需使用强氧化剂。相对绿色化的策略依然有待发展,尽管Nol等人尝试使用电催化方法实现了相关转化,但是由于传统氧化策略和催化潜力的固有局限性,目前还没有在后期合成或修饰中用氧气有效区分不同氧化态选择性差异的报道。

选择性氧气氧化的内在挑战可以通过两个基本的活化模式来说明(Scheme 1a)。路径a,激活氧分子从三线态(3O2)到单线态氧(1O2)或氧自由基阴离子(O2-等,但是这些活性氧物种与低键离解能的澳门皇冠赌场网站键兼容性差。路径b,通过底物Sub)和催化剂(Cat)之间的单电子转移过程活化底物,然而高氧化电势底物的活化往往受限于催化剂的氧化能力。此外,催化剂的活性一般不能被有效地调控,从而导致氧化过程的可控性较难实现,想要解决如上困难还需开发一个有效的催化体系。

光催化有机合成在过去十年被有效开发,相关反应主要依赖于两类催化剂:一种是具有共轭配体的过渡金属,它们在照射后通过金属-配体电荷转移(MLCT过程生成激发态物种,产生形式氧化的金属和还原配体,进而发生一系列反应;另一种是有机发色团,通过发色团直接吸收光而活化催化剂并催化后续转化。然而另一类通过配体到金属电荷转移(LMCT而激活的催化剂被开发利用的案例却屈指可数,近年来,上海科技大学左智伟课题组利用Ce(III)与醇的LMCT过程,开发了系列创新的反应。而另一类LMCT催化剂——铀酰基阳离子UO22+,引起了作者的注意。首先,氧的2p轨道与铀的主价层5f6d的强相互作用使UO2处于基态和激发态对氧分子澳门皇冠赌场网站惰性,这可能有助于防止产生高活性氧物质(Scheme 1b)。其次,Burrows教授等人证实了处在激发态的UO22+Eo= 2.6 V)具有高氧化能力(Scheme 1b)。尽管BakacSorensen教授已经证明了一些合成可能性,但这种独特的催化剂还没有被用于相对普遍的转化。更重要的是O = U = O内从2p5fLMCT激发过程可形成UV)中心和氧自由基,作者提出通过这一活性物种进行调节光催化剂活性的可能性,如氢键作用,电子转移和配体交换(Scheme 1b右)。除此之外,贫铀矿产资源丰富且未充分开发,其放射性可忽略(半衰期为44.7亿年)和其毒性与金属钯在同一级别,50千克成人的耐受剂量分别为25 g/d100g/d,但是其丰度却远超钯,铀和钯的(下)地壳丰度分别为1.8 ppm0.0063 ppm海洋丰度分别为2.7ppm0.015 ppm结合铀酰基阳离子的这些独特性质,作者尝试在常压下和室温下,用可见光照射,用氧气选择性氧化硫化物。

近日,华东师范大学姜雪峰教授课题组报道了铀酰基阳离子光催化基态氧参与的硫化物选择性后期氧化反应(Scheme 1c)。该方法通过机理研究阐述了基态氧在光催化反应中的关键作用,对比了与传统光催化剂的不同之处,并完成了一系列复杂药物合成及精准修饰。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下,作者考察了铀酰基阳离子催化的砜和亚砜氧化反应的普适性(Scheme 2)。在标准条件下,2a3a能高效地进行克级规模制备。卤素(2b3b),甚至光敏碘(2c3c)的耐受性都很好。酚 (2d3d)醇类化合物(2e3e)均能被有效制备。二苯并[b,d]噻吩(2f3f)的氧化反应也能顺利进行,其产物是重要的OLED材料。具有高空间位阻和弱C-S键的二叔丁基硫化物也可完成选择性氧化(2g3g)。此外,各种含氮骨架,如未保护的吲哚(2h3h)和吡啶(2i3i)也能耐受。含未保护的伯芳胺(2j)的底物也能以中等产率实现转化,但由于胺对UO22+的强淬灭作用,相关砜的合成未实现。10H-吩噻嗪是合成抗精神病药物(氯丙嗪,美索丙嗪,氟奋乃静,硫利达嗪)的关键中间体,其能够在无需保护胺的情况下进行选择性氧化(2k3k)。即使在氧合条件下敏感的内部炔烃,也是兼容的(2l3l(Scheme 2)

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

随后作者通过后期氧化合成了一系列砜类和亚砜类药物(Scheme 3)。伊珠曲米(5a),一种用于治疗Duchenne型肌营养不良症(DMD)的II期临床试验孤儿药,其产率为81%,并以92%的收率获得相应的亚砜(4a)。替硝唑(5b),其含有的自由基抑制剂硝基唑可用于防治原生动物感染,制备产率63%,并以70%产率获得相应的亚砜4b。在两种氧化过程中,双吡啶基骨架均保存良好(93% 4c5c91%)。其产生的砜依托考昔(5c),是风湿性关节炎药和用于治疗严重的儿童孤儿病的一个候选药物。维莫地吉(5d)是FDA批准用于治疗基底细胞癌的一种Hedgehog信号通路靶向剂。我们的后期氧化策略实现了砜5d和亚砜4d选择性合成。除各种杂环外,在本方法中烯烃和活性亚甲基也反应良好(4e4f5e5f)。除含砜药物外,还有效地合成了几种含亚砜的功能分子。舒林酸(4g),奥美拉唑(4h)莫达非尼(4i),氟维司群(4j),萝卜硫素(4k)以及阿苯达唑亚砜(4l),产率为51-92%(Scheme 3)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

复杂分子的精确修饰是结构多样性研究的一种强有力且具有挑战性的方法,这是研究新的药物替代品以解决耐药性和性能结构关系(SAR)研究的一种极好的替代方法。该体系高度兼容和选择性,进一步显示了该策略的独特性(Scheme 4)。来那度胺,一种广泛使用的骨髓瘤药物,该体系77%和50%的产率分别制得亚砜6a和砜7a。磺胺甲噁唑(6b7b)和磺胺嘧啶(6c7c)的硫化物衍生物的选择性氧化为新型抗生素磺胺相关药物的发现提供了新策略。青蒿琥酯的独特内过氧化物桥,缩醛和敏感的碳氢基团在选择性氧化过程中(6d7d)保存完好。喜树碱类似物,其硫醚衍生物的氧化可顺利进行,且敏感的内酯和α-位手性中心均能保持完整(6e6f7e7f)。紫杉醇衍生物分别以93%和85%产率完成亚砜6g和砜7g的合成(Scheme 4)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

除了全面考察了该策略的应用价值,作者还进行了详尽的机理研究,并提出了如下可能的机理Scheme 5)。首先,铀酰基阳离子吸收可见光,电子从O2p轨道转移至U5f轨道(LMCT),并激发HOMO轨道的电子到非成键轨道生成*UO22+。然后,硫化物1*UO22+发生电子传递,产生UO2+和硫化物自由基阳离子中间体A。随后A和基态氧的反应释放出过氧亚砜自由基B。接着UO2+将一个电子给B,再生铀催化剂,生成过氧亚砜CC与另一分子硫化物发生归中反应得到亚砜2。亚砜经过第二轮单电子转移(SET)产生D,捕获基态氧并释放过氧砜自由基E。随后经过过砜F,最终生成砜3。根据量子产率实验,在两个氧化过程中都发生了自由基链传递过程。此外,作者也不能排除Bakac教授等人提出的催化剂再生过程的存在Scheme 5)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:华东师范大学姜雪峰教授课题组报道了铀酰基阳离子光催化基态氧参与的硫化物选择性后期氧化反应(Scheme 1c)。该方法阐述了基态氧在光催化反应中的关键作用,对比了与传统光催化剂的不同之处,并完成了一系列复杂药物的合成及精准修饰。该体系体现了基态氧和可调强光催化剂的独特性,为工业和学术界的氧化和光催化研究奠定了基础。

撰稿人:莫非


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