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川大郑柯课题组Angew. 氢键稳定持久光敏复合物引发的分子内C-N偶联反应

来源(澳门皇冠赌场网站加(ID:tryingchem))   2019-09-18
导读:四川大学郑柯课题组发展了一种合成多环喹唑啉酮的新方法。2-氨基苯甲酰胺经可见光激发生成瞬态光敏物种,其通过氢键稳定生成长寿光敏复合物。以该物种为关键中间体,作者得到了具有优异抗肿瘤活性的喹唑啉酮化合物,为其合成及生物学研究奠定了基础。反应机理通过UV-vis光谱、重要中间体X-射线单晶衍射等手段得到证实。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201906112.)上。

光诱导有机反应由于具有条件温和,环境友好等优点受到广泛关注。为使其顺利进行,反应体系中通常需要加入能被光激发的催化剂,如铱、钌、有机染料等。最近,通过电子给体-受体复合物(EDA复合物)或光敏的有机激发态中间体引发反应使新型光澳门皇冠赌场网站反应开发成为可能(Scheme. 1a)。自1919年报道以来,光致变色,即分子通过光控可逆实现着色褪色过程,已被广泛用于与日常生活息息相关的活动中。光致变色中,即使起始化合物在可见光区无显著吸收,也可经光激发生成光异构体后达到激发态。2-烷基苯甲酮A在光激发下生成光异构体B,可发生[4+2]环加成、Michael加成等反应。但受限于短暂的寿命,B会迅速异构化为A,限制了其进一步应用。Wirz等人发现,氢键溶剂可以稳定光异构体。受此启发,四川大学郑柯等人认为有机磷酸可以通过氢键相互作用稳定光异构体B,进而能得到长寿光敏中间体(Scheme. 1b),使其能发生关环生成杂多环化合物。最近,他们实现了该转化,相关结果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

喹唑啉酮是药物澳门皇冠赌场网站中具有重要功能的骨架,分子内C-N偶联为其合成提供了简洁方法,作者认为,以长寿光敏复合物为关键中间体,该类化合物能够通过自由基历程合成。Scheme. 1c描述了作者设想的反应历程:2-氨基苯甲酰胺1在可见光激发下发生Norrish II型异构化生成瞬态异构体I,其通过氢键相互作用被有机磷酸稳定生成长寿光敏中间体IIII随后与氧气作用引发单电子转移得到自由基对III,进而关环得到2

为验证该想法,作者以1a为模板底物进行条件优化(Table 1)。在紫色LED激发下,经筛选,最优条件为以10 mol% (R)-BPA 3c为催化剂,2.0当量频哪醇硼烷4b为还原剂以消除氧化产物,以无水二氧六环为溶剂,在空气中,以94%收率得到2aentry 1)。使用其他催化剂(entry 2-4)和还原剂(entry 6)时,效率降低。通过控制实验,作者发现催化剂,还原剂,氧气以及可见光(entry 57-9)都是必须的。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者发现反应体系随反应发生显著的颜色变化,通过UV-vis分析(Scheme2a),作者发现有机磷酸3c、酰胺1a及两者的混合物(curve a-c)在395 nm处均无吸收,排除了两者作为光敏剂或形成EDA复合物的可能。而两者混合在光照下作用30 min后,其在395 nm波长下有显著吸收(curve e),同时体系变为黄色;在黑暗条件下作用30 min时既无此现象出现,也无吸收(curve d),说明长寿光敏复合物是可见光激发生成的。作者也对反应历程进行了监测(Scheme2a),反应前10 min进行较慢,随后20 min,伴随显著颜色变化,反应速率加快,可能是经激发后,反应中间体在体系中积累,导致颜色改变与反应速度增加。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对底物适用性进行了考察(Table 1)。芳环ABC上的取代基电性对反应影响较小,产物收率高达99%2a-ab),但C环上含对位硝基时,收率较低(2z, 31%)。氨基取代基换为环己基或乙酰基时,反应能顺利进行,但反应时间延长(2ac-ad)。对D环取代基的考察表明在反应位点存在甲基的底物同样能够发生反应,以87%收率得到含季碳中心的产物(2ag)。在最优条件下,异吲哚产物2ah也能以高收率得到。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后合成了天然产物rutaecarpine的类似物(Table 3),底物5a-h均可顺利发生反应,包括N-甲基吲哚(5g),噻吩(5h)在内的底物得到相应的喹唑啉酮化合物(6a-f)。作者接着移除反应体系中的还原剂与氨基的保护基,以酰胺7为底物进行反应(Table 4)。包括tryptanthrin 8grutaecarpine 8h在内的一系列天然产物及其衍生均以较高收率得到,证明该方法在合成生物活性分子中的实用性。为进一步体现该方法的灵活性,作者通过克级制备,以95%收率得到2a;同时,该反应可通过太阳光引发,证明该反应的绿色性。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者对获得的喹唑啉酮进行了初步的构效关系研究(Table 5),大部分化合物对于肺癌、乳腺癌及白血病细胞有抑制作用。相较于N原子无取代的8aN-取代的2a6a活性显著提升; B环上引入甲氧基(2o)得到最优活性结果。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

为明确反应机理,作者进行了如下研究。首先,底物中羰基被移除时,环化不会发生(Scheme3a);通过NMR实验,作者发现1a中羰基和氨基与3c存在氢键相互作用。控制实验表明,氧气与光对反应是必须的; 3c4b不存在时,即使延长反应时间,2a的收率仅为中等,同时伴随氧化产物1011生成(Scheme3b)。作者发现加入光催化剂活化氧气生成的激发态单线态氧无法促进反应进行。因此,该反应的反应途径中可能包含单电子转移生成的自由基对。作者通过on-off实验验证了光敏复合物的存在,在可见光下激发30 min后,将反应体系移入黑暗,2 h后,反应体系变为无色。

作者随后分离得到氧化产物1011并通过单晶确证了10的结构。无需氧气或4b10可以在3c催化下迅速关环生成2aScheme. 3c),说明3c在体系中不仅作为氢键给/受体,还提供了酸性环境。加入还原剂4b后,酮11也能在标准条件下迅速关环生成2aScheme. 3d)。作者还通过TEMPO捕获实验以及ESR谱分别确证了反应的自由基历程及过氧自由基的存在。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述事实,作者提出如下反应机理。1经可见光激发后生成光敏瞬态异构体I,其被催化剂3c稳定得到长寿光活性复合物IIII被可见光激发,随后发生SET生成自由基对III。超氧自由基阴离子攫取氨基氢生成氨基自由基IV,随后通过分子内1,6-HAT生成碳中心自由基VV与过氧自由基重组生成半缩醛胺VI。在3c活化下,VI生成亚胺正离子,接受氨基进攻关环生成2。另一条可能途径包括酸性条件下VI的活化与水合生成VIII,其羰基在硼烷与质子酸作用下与氨基发生还原胺化关环生成2

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

结语:四川大学郑柯课题组发展了一种基于长寿光敏复合物的,可见光引发的分子内C-N偶联合成多环喹唑啉酮的新方法。通过该方法,作者得到包含天然产物衍生物在内的一系列结构新颖、活性优异的喹唑啉酮类化合物,为其合成及进一步生物学研究奠定基础。作者通过单晶证实了10的结构,为机理解释提供了有力证据。
撰稿人:H.D


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