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上海有机所桂敬汉课题组在萜类天然产物wickerols和propindilactone G的合成研究中取得进展

上海有机所   中科院天然产物有机合成一级黄色录像重点实验室   2020-03-24
导读:在天然产物全合成研究中,发展简洁、高效的合成策略以实现多个家族天然产物及其类似物的快速合成,对于满足新药研发对化合物种类和量的需求具有重要的意义,因而受到合成一级黄色录像家的广泛关注。

在天然产物全合成研究中,发展简洁、高效的合成策略以实现多个家族天然产物及其类似物的快速合成,对于满足新药研发对化合物种类和量的需求具有重要的意义,因而受到合成一级黄色录像家的广泛关注。此前,中国科学院上海有机一级黄色录像研究所天然产物有机合成一级黄色录像院重点实验室桂敬汉课题组通过发展仿生和发散式合成策略以10-12步反应完成了十个甾体天然产物cyclocitrinols的合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021)。近日,该课题组再次通过发展高效的合成策略完成了二萜天然产物wickerols(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4690)和降三萜天然产物propindilactone G(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5007)的合成。 

Wickerols A和B是2012年由O?mura和Shiomi等人从真菌中提取得到的二萜天然产物,其中wickerol A具有较好的抗甲型H1N1流感病毒活性(IC50 0.07 μg/mL)。这类天然产物具有高度密集的6-5-6-6四环骨架结构(包括一个船式构象的六元环),同时其官能团较少,几乎可以看作是碳氢化合物,因此其一级黄色录像合成极具挑战。目前仅纽约大学Dirk Trauner课题组在2017年报道了wickerol A的首次全合成。 

鉴于wickerols A和B结构上的差别,桂敬汉课题组以商业可得的谷内酯(sitolactone)为原料,发展了一条高效的合成路线完成了这两个天然产物的发散式合成(图1):他们首先通过二碘化钐介导的烯丙基醋酸酯-酮还原环化反应高选择性构建了三环骨架结构,随后通过Claisen重排反应立体专一性地构建C5a和C6位两个连续的手性中心,得到发散式合成的共同中间体。该关键中间体分别通过分子内烷基化和aldol反应等关键步骤即以总计16和15步反应完成了wickerols A和B的合成。博士研究生邓嘉晨为该工作所发表论文的第一作者。 

 

  图1. 二萜天然产物wickerol A和B的发散式合成 

五味子科植物是一类具有重要药用价值的药材,通常具有护肝、抗衰老及保护心脑血管等作用。Propindilactone G是中科院昆明植物所的孙汉董团队于2008年从五味子中分离得到的降三萜天然产物。从结构上看,它具有独特的5/5/7/6/5并环体系、一个高氧化态的丁烯酸内酯侧链和10个手性中心。目前,仅北京大学的杨震课题组在2015年报道了该天然产物的首次全合成。 

受孙汉董等人提出的生源合成假说的启发,桂敬汉课题组最近完成了该天然产物的仿生合成研究(图2)。他们以剑麻皂苷元降解的内酯为原料,首先通过Breslow和Suárez远程碳-氢自由基官能团化反应实现在甾体C9和C19位的选择性氧化,随后利用Wagner-Meerwein重排反应实现了甾体B环的扩环。由于新生成的扩环产物中C10位叔醇的手性中心与天然产物相反,他们巧妙地利用了分子内过氧官能团参与的取代反应实现了该手性中心的翻转。所得的过氧中间体经过仿生的转移酯化-氧杂Michael加成反应便高效地构建了天然产物核心的5/5/7三环骨架,在此基础上继续引入天然产物的侧链即完成了降三萜propindilactone G的合成。博士研究生王宇和陈波为该工作所发表论文的共同第一作者。 

 

  图2. 降三萜天然产物propindilactone G的仿生合成     

  上述研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项(B类)、国家自然科学基金面上项目等资助。 


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